A Hybrid Model for Predicting Skin Toxicity Using Graph Attention Networks and Quantum Chemical Redox Potential Descriptors
그래프 어텐션 네트워크와 양자화학 산화환원 전위 디스크립터를 활용한 피부 독성 예측을 위한 하이브리드 모델
- 주제(키워드) Skin Toxicity , Graph Attention Networks , Hybrid Model , Standard Redox Potential , Explainable AI （XAI） , QSAR , 피부 독성 , 그래프 주의 신경망 , 하이브리드 모델 , 표준 환원 전위 , 설명 가능한 인공지능
- 발행기관 서강대학교 일반대학원
- 지도교수 오한빈
- 발행년도 2026
- 학위수여년월 2026. 8
- 학위명 석사
- 학과 및 전공 일반대학원 화학과
- 실제URI http://www.dcollection.net/handler/sogang/000000083006
- UCI I804:11029-000000083006
- 본문언어 영어
- 저작권 논문은 저작권에 의해 보호받습니다.
초록(요약문)
The accurate assessment of skin toxicity, including corrosion and irritation, is a critical requirement in chemical safety evaluation, especially as global regulations increasingly favor alternative in silico methods over animal testing. Although traditional Quantitative Structure-Activity Relationship （QSAR） models have made significant progress, capturing the multifaceted mechanisms of toxicity remains a challenge. This study presents a novel hybrid deep learning architecture that synergistically integrates an advanced Graph Attention Network （GATv2） with explicit hand-crafted chemical knowledge. A key innovation of this work is the explicit integration of quantum-calculated Standard Redox Potential descriptors, which directly encode a molecule's oxidative reactivity—a mechanistic dimension that conventional graph-based models cannot capture. To isolate the contribution of each modality, four model variants were systematically compared through an ablation paradigm. In performance benchmarking, the fully integrated hybrid paradigm （Model 4） achieved strong discriminative performance, yielding a peak optimal Area Under the ROC Curve （AUC） of 0.89 for skin corrosion and 0.76 for skin irritation. Crucially, the explicit encoding of the thermodynamic standard redox potential descriptor contributed most substantially to mechanism-based prediction. By assessing the intrinsic thermodynamic propensity of molecules to undergo electron transfer, the inclusion of the quantum redox potential systematically resolved localized electronic reactivity thresholds and eliminated complex structural ＂activity cliffs＂ that were not directly accessible within purely structural or graph-reliant systems. Furthermore, to fulfill stringent regulatory compliance standards, we implemented an advanced interpretability framework combining SHapley Additive exPlanations （SHAP） and Louvain-based attention weight cross-validation. This post-hoc analysis confirmed that the model effectively correlates lower standard redox potential values with irreversible corrosive endpoints, confirming that the model's learned representations align with established toxicophores to establish a balanced, transparent view of chemical toxicity.
more초록(요약문)
화학물질의 피부 부식 및 자극성을 포함한 독성 평가는 화학물질 안전성 평가의 핵심적인 요소이며, 전 세계적으로 동물실험을 대체할 수 있는 인실리코 방법론에 대한 요구가 증대되고 있다. 기존의 큐싸 모델들은 괄목할만한 성과를 거두었으나, 독성 기전의 복합적인 특성을 완벽히 포착하는 데에는 여전히 한계가 존재한다. 본 연구에서는 최신 그래프 주의 신경망과 명시적인 화학적 도메인 지식을 시너지적으로 결합한 새로운 하이브리드 딥러닝 아키텍처를 제안한다. 각 화학적 관점의 구체적인 독성학적 기여도를 체계적으로 평가하기 위해, 본 연구에서는 요소 제거 실험 패러다임을 통해 네 가지 비교 변형 모델을 정식화하였다. 이는 순수 위상학적 그래프 네트워크（모델 1）, 글로벌 알디킷 디스크립터가 증강된 멀티모달 프레임워크（모델 2）, 양자화학적 표준산화환원전위 파라미터만을 단독으로 격리한 변형 모델（모델 3）, 그리고 두 개의 디스크립터를 동시에 결합한 완전 통합형 하이브리드 아키텍처（모델 4）로 구성된다. 성능 벤치마킹 실험 결과, 두 디스크립터를 모두 융합한 최종 하이브리드 패러다임（모델 4）은 독보적인 분류 해상도를 증명하며 피부 부식성에서 0.89, 피부 자극성에서 0.76의 최적 피크 성적을 달성하였다. 결정적으로, 이러한 메커니즘 기반의 예측 신뢰도를 확보하는 데 있어서 열역학적 산화환원전위 디스크립터의 명시적 인코딩이 가장 핵심적인 역할을 수행하였다. 분자가 전하 이동을 겪으려는 고유의 열역학적 경향성을 평가함으로써, 양자 산화환원 전위 지표의 도입은 순수 구조 중심 또는 그래프 의존적 시스템 내에서는 완전히 모호하게 남아 있던 국소적 전자 반응성 임계값과 복잡한 '액티비티 클리프' 현상을 체계적으로 해결하였다. 나아가 규제적 투명성을 확보하기 위해, 샤프 분석과 루베인 커뮤니티 탐지 기반의 어텐션 가중치 교차 검증을 결합한 해석 가능성 프레임워크를 수행하였다. 이러한 사후 분석을 통해 모델이 낮은 산화환원전위 수치（높은 산화 민감도）를 비가역적인 부식성 엔드포인트와 효과적으로 연관시키고 있음을 확인하였으며, 이는 신경망의 수학적 논리가 정립된 독성작용기를 정확하게 재발견하여 화학 물질 독성에 대한 균형 잡힌 관점을 제공하고 있음을 투명하게 입증한다.
more목차
Ⅰ. Introduction 11
1.1 Background 11
1.2 Hazard assessment issues in skin corrosion and irritation 11
1.3 Current QSAR approaches and their limitations 12
1.4 Aim of the study and research questions 14
1.5 Overview of the proposed methodological framework 16
1.6 Structure of the thesis. 18
Ⅱ. Theoretical Background 19
2.1 Mechanisms of skin toxicity 19
2.1.1 Skin corrosion and irritation 19
2.1.2 Toxicophores and structural alerts 20
2.2 Physicochemical and quantum chemical descriptors 22
2.2.1 Standard redox potential in toxicity prediction 22
2.2.2 RDKit molecular descriptors 23
2.3 Graph Neural Networks （GNNs） for molecular representation 24
2.3.1 Graph Attention Networks （GAT） and GATv2 24
2.3.2 Gated skip connections in deep networks 26
2.4 Hybrid deep learning architectures in QSAR modeling 28
2.5 Explainable Artificial Intelligence （XAI） in toxicology 30
2.5.1 SHapley Additive exPlanations （SHAP）. 30
2.5.2 Attention weights and subgraph masking 32
Ⅲ. Materials and Methods 34
3.1 Data collection and curation 34
3.1.1 Toxicity datasets from OECD QSAR Toolbox 34
3.1.2 Data splitting and cross validation strategy 35
3.2 Molecular feature extraction 36
3.2.1 Construction of adjacency and feature matrices 36
3.2.2 Calculation of RDKit descriptors and standard redox potential 38
3.3 Model architecture and implementation 40
3.3.1 Structural Feature Extraction: GATv2 with Gated Skip Connections 40
3.3.2 MLP Branches for Descriptor Processing 42
3.3.3 Formulation of the Four Comparative Model Variants . 44
3.4 Hyperparameter optimization 48
3.4.1 Bayesian optimization using Optuna 48
3.4.2 Loss functions and early stopping criteria 50
3.5 Evaluation of model performance 51
3.5.1 Stratified 5-fold cross validation 51
3.5.2 Performance metrics 52
3.6 Chemical space and Applicability Domain （AD） analysis 54
3.7 Interpretability assessment framework 56
3.7.1 Extraction of SHAP values 56
3.7.2 Subgraph identification via Louvain community detection 56
Ⅳ. Results and Discussion 59
4.1 Dataset diversity and Applicability Domain 59
4.1.1 Scaffold diversity and chemical space 59
4.1.2 Hyperparameter optimization and validation convergence 61
4.1.3 Quantitative Evaluation and Performance Trends of the
Applicability Domain 63
4.2 Predictive Performance and Benchmarking of Model Variants 65
4.2.1 Comparative Analysis across Four Model Formulations 65
4.2.2 Class Specific Classification Trends 69
4.3 Impact of hybrid features on prediction 73
4.3.1 Contribution of quantum chemical redox potential descriptors 73
4.3.2 Synergy between graph embeddings and ML descriptors 75
4.4 Mechanistic interpretation using XAI 78
4.4.1 Global and local feature importance via SHAP analysis 78
4.4.2 Visualization of attention weights on molecular graphs 81
4.5 Comparative Analysis of Model Attention and Statistical Structural Alerts 83
Ⅴ. Conclusion 88
5.1 Summary of major findings 88
5.2 Methodological contributions of this study 90
5.3 Limitations and future perspectives 92
Supplementary Materials 94
References 97
