TET1 Regulates CXCR4 and IRAK2 Gene Expression in Psoriatic Keratinocytes
초록/요약
건선은 전 세계 1-3% 인구가 앓는 치료가 어려운 피부 질환이며 최근 후성유전이 건선의 발생에 주요한 역할을 하는 것으로 보고되었다. 후성유전 조절인자 중 TET1 (Ten-eleven translocation methylcytosine dioxygenase)은 DNA 프로모터 CpG에 하이드록시 메틸화를 일으키는 효소이다. 본 연구에서는 생쥐 건선 모델과 사람의 피부 각질세포 모델을 이용하여 TET1이 건선 발생과 관련된 유전자의 발현을 어떻게 조절하는지에 대해 조사하였다. 연구 결과, TET1의 발현이 건선 동물과 세포 모델에서 감소하였다. 또한 건선 발생에서 피부 각질세포 증식에 중요한 CXCR4의 발현은 감소하였고, NF-κB 신호전달에 필수적인 IRAK2의 발현은 증가하였다. 피부 각질세포에 TNFα를 처리한 후 chromatin immunoprecipitation을 수행한 결과, TET1이 CXCR4 프로모터와는 결합이 감소하고 IRAK2 프로모터와는 결합이 증가하였다. 이에 따라 두 유전자 프로모터의 DNA 메틸화와 하이드록시메틸화 상태도 변화하는 것을 확인하였다. 이러한 결과를 통해 건선에서 TET1이 두 유전자의 DNA 메틸화를 직접적으로 조절하여 발현을 조절한다는 것을 확인할 수 있었다. 본 연구는 후성유전 인자인 TET1이 건선의 바이오마커가 될 수 있으며, 치료제 개발에 새로운 타깃이 될 수 있음을 제시한다.
more초록/요약
Psoriasis is one of the most common inflammatory skin diseases that affect 1-3 % of the people worldwide. Previous studies have suggested that epigenetic regulation plays an important role in the development of psoriasis. TET (Ten-eleven translocation methylcytosine dioxygenase) is an epigenetic factor that catalyzes hydroxymethylation of cytosine residue in the CpG site on DNA promoters. In this study, I studied the molecular mechanism of TET1-mediated regulation of genes related to the development of psoriasis using psoriasis mouse and HaCaT keratinocyte models. TET1 expression was significantly reduced in both models. The expression of CXCR4, a gene that affects keratinocyte proliferation, was down-regulated. In contrast, the expression of IRAK2, which is essential in NF-κB signaling, was up-regulated. Chromatin immunoprecipitation revealed decreased occupancy of TET1 on the CXCR4 gene promoter and increased occupancy of TET1 on the IRAK2 gene promoter in TNFα treated HaCaT keratinocytes. As with TET1 occupancy, level of methylation and hydroxymethylation were changed at both gene promoters. These results suggest that TET1 directly regulates CXCR4 and IRAK2 expression in psoriatic keratinocytes. This study also implies that TET1 may be used as a biomarker of psoriasis and a new therapeutic target in treating psoriasis.
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