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Synthesis and Biological Evaluation of 5-HT7 Receptor Ligands Featuring a 1,2-Diarylpiperazine Scaffold

  • 이은지 (Eunji Lee, 서강대학교 일반대학원)

초록(요약문)

5-Hydroxytryptamine (5-HT) receptors, activated by serotonin, are classified into seven families (5-HT1 to 5-HT7). The 5-HT7 receptor, the most recently identified subtype, has emerged as a significant target in various central nervous system disorders, including autism spectrum disorder, anxiety disorder, and depression. 5-HT7 receptor ligands bind to the receptor and regulate G protein- or β-arrestin-mediated signaling, resulting in diverse signaling outcomes. Investigating how ligands selectively engage one pathway or both is crucial for elucidating receptor signaling mechanisms and guiding the development of improved therapeutics. We designed a novel 1,2-diarylpiperazine scaffold substituted on the piperazine carbons and synthesized derivatives with various aromatic groups. Inspired by the structural characteristics of conventional long-chain arylpiperazine ligands, we incorporated a flexible spacers and terminal aromatic fragments into the scaffold to assess their influence on functional activity. We evaluated their effects in vitro using cell-based cAMP assays, which monitor Gs protein signaling, and Tango assays, which assess β-arrestin recruitment. Through these investigations, we identified compound L7-1bb as promising β- arrestin biased agonist for 5-HT7 receptor, indicating their potential as valuable candidates for drug development.

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초록(요약문)

5-하이드록시트립타민(5-HT) 수용체는 세로토닌에 의해 활성화되며 5-HT1 수용체부터 5-HT7 수용체까지 일곱 개의 계열로 나뉜다. 이 중 가장 최근에 규명된 5-HT7 수용체는 자폐 스펙트럼 장애, 불안 장애, 우울증을 포함한 다양한 중추신경 계 질환에서 중요한 치료 표적으로 주목받고 있다. 5-HT7 수용체 리간드는 수용체에 결합하여 G 단백질 또는 β-arrestin 매개 신호를 조절함으로써 다양한 신호 전달 결과를 유도한다. 따라서 리간드가 한 가지 경로 또는 두 경로를 선택적으로 활성화 하는 기전을 규명하는 것은 수용체의 신호 메커니즘을 이해하고 더 나은 치료제를 개 발하는 데 필수적이다. 본 연구에서는 피페라진 탄소에 치환기를 도입한 새로운 1,2-다이아릴피페라진 골격을 설계하고, 다양한 방향족 치환체를 갖는 유도체를 합성하였다. 또한 기존 긴 사슬형 다이아릴피페라진 리간드의 구조적 특징을 착안하여, 스페이서와 말단 방향족 기를 도입하고, 이러한 구조적 변형이 생물학적 활성에 미치는 영향을 평가하였다. 합 성된 화합물은 Gs 단백질 신호를 측정하는 세포 기반 cAMP 분석과 β-arrestin 결 합을 평가하는 Tango 분석을 통해 세포 수준에서 활성을 평가하였다. 이러한 연구를 통해, L7-1bb 화합물이 5-HT7 수용체에 대해 β-arrestin 편향 작용제로 작용하는 유망한 리간드임을 확인하였으며, 향후 약물 개발에 활용될 수 있는 가능성을 제시하였다.

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목차

1. Introduction 1
1.1. G protein-coupled receptor 1
1.2. 5-HT and 5-HT receptor 3
1.3. 5-HT7 receptor 7
1.4. 5-HT7 receptor-mediated signaling pathway 8
1.5. Balanced and biased ligands for 5-HT7 receptor 10
1.6. Functional activity assays for 5-HT7 receptor signaling 14
2. Results and Discussion 16
2.1. Design of 1,2-diarylpiperazine 1 16
2.2. Structure-activity relationship of 1,2-diarylpiperazine 1 20
2.2.1. Synthesis of 1,2-diarylpiperazine 1 20
2.2.2. Functional activity assays of 1,2-diarylpiperazine 1 28
2.3. Effect of side chain fragments 35
2.3.1. Design of side chain fragments 35
2.3.2. Synthesis of L-1aa 39
2.3.3. Functional activity assays of L-1aa 45
2.4. Biological and computational evaluation of L7-1 48
2.4.1. Functional activity assays of L7-1 48
2.4.2. Molecular docking study of L7-1bb 52
3. Conclusion 54
4. Experiment 55
4.1. General procedure for the synthesis of 2 55
4.2. General procedure for the synthesis of 3 56
4.3. General procedure for the synthesis of 4 61
4.4. General procedure for the synthesis of 5 73
4.5. General procedure for the synthesis of 1 84
4.6. Synthetic procedure of L-1 97
4.6.1. Synthetic procedure of L1-1aa 97
4.6.2. Synthetic procedure of L2-1aa 100
4.6.3. Synthetic procedure of L3-1aa and L4-1aa 103
4.6.4. Synthetic procedure of L5-1aa 107
4.6.5. Synthetic procedure of L6-1aa 111
4.6.6. Synthetic procedure of L7-1 114
4.7. Gs protein-mediated cAMP assay 117
4.8. β-arrestin recruitment Tango assay 118
4.9. Results of cell assay of L-1aa 119
4.10. Structure refinement and molecular docking of 5-HT7R 120
5. References 121
6. Appendix 130

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