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KPT6566 Induces Apoptotic Cell Death and Suppresses the Tumorigenicity of Testicular Germ Cell Tumors

초록 (요약문)

Testicular germ cell tumors (TGCTs) frequently affect adolescent and young adult males, resulting from the failure of normal germ cell maturation. The development of TGCT is a complex, multi-step process. Although TGCT is more responsive to cisplatin-based chemotherapy compared to other solid tumors, some patients do not respond to treatment. Additionally, many patients suffer from acute and long-term cytotoxic effects post-chemotherapy. Therefore, there is a critical need to develop new therapeutic modalities for treatment-resistant TGCTs. Peptidyl-prolyl isomerase (Pin1) is known to regulate the activity and stability of numerous cancer-associated proteins, contributing to the pathogenesis of various human cancers. However, the specific role of Pin1 in TGCTs remains unclear. This study aimed to elucidate the effects of Pin1 and Pin1 inhibitor KPT6566 on TGCT carcinogenicity using P19 and NCCIT embryonal carcinoma cell lines. TGCT cell proliferation and viability were assessed through cell cycle analysis and apoptosis assays following treatment with KPT6566, a potent, selective Pin1 inhibitor that covalently binds to the catalytic domain of Pin1. Additionally, a xenograft mouse model was employed to evaluate the in vivo effects of KPT6566 on tumor growth. Results demonstrated that KPT6566 effectively suppressed cell proliferation, colony formation, and ATP production in P19 and NCCIT cells. Furthermore, KPT6566 induced apoptotic cell death by generating cellular reactive oxygen species and downregulating the embryonic transcription factors Oct-4 and Sox2. In vivo, KPT6566 treatment significantly reduced tumor volume and mass in P19 cell xenografts. In conclusion, the Pin1 inhibitor KPT6566 exhibits significant antiproliferative and antitumor effects in TGCT cells. These findings suggest that Pin1 inhibitors could be considered as a potential therapeutic approach for TGCTs.

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초록 (요약문)

고환생식세포종양 (Testicular germ cell tumors, TGCT)은 청소년 및 젊은 성인 남성에게 나타나는 암이다. 이는 생식 세포의 정상적인 성숙 실패로 인해 단계적으로 발생하는 암이다. 고환생식세포종양은 다른 고형 종양에 비해 시스플라틴 (cisplatin) 화학요법에 민감하게 반응하지만 일부 환자에게 치료 효과가 없으며 치료 후 많은 환자가 시스플라틴 요법으로 인한 급성 및 장기 세포독성 부작용을 계속 경험한다. 따라서 저항성 고환생식세포종양 치료하기 위해 새로운 치료 방법을 개발하는 것이 필수적이다. Pin1은 펩티딜-프롤린 이성화효소 (peptidyl-prolyl isomerase)로 인산화 단백질의 입체 형태를 바꿀 수 있다. Pin1 단백질은 정상세포에 비해 종양세포에서 과발현 되고 종양 세포 증식과 관련된 단백질 활성을 촉진할 수 있다. Pin1 단백질과 고환생식세포종양의 관련성은 아직 밝혀지지 않았다. 본 연구의 목적은 배아암종 (embryonal carcinoma) 세포주인 P19과 NCCIT를 사용하여 Pin1 및 Pin1의 촉매 도메인과 공유 결합하는 Pin1 억제제인 KPT6566이 고환생식세포종양 발암성에 미치는 영향을 밝히는 것이다. 고환생식세포종양 세포에 KPT6566을 처리한 후 세포 증식 및 생장을 확인하고 세포 주기 분석 및 세포사멸을 분석했다. KPT6566의 생체 내 종양 성장 영향을 평가하기 위해 이종이식 마우스 모델을 사용하였다. KPT6566은 P19과 NCCIT 세포에서 세포 증식, 콜로니 형성 및 ATP 생산을 억제했다. 또한 KPT6566은 세포 활성 산소종을 생성하고 배아 전사 인자 Oct-4 및 Sox2를 억제함으로써 세포 사멸을 유도했다. 마지막으로, KPT6566을 처리한 P19 세포 이종 이식편의 종양 부피와 질량이 크게 감소됐다. Pin1억제제 KPT6566은 고환생식세포종양 세포에서 항증식 및 항종양 효과를 나타냈다. 이러한 결과는 Pin1 억제제가 고환생식세포종양 치료의 새로운 방법으로 사용될 수 있다는 것을 보여준다.

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목차

INTRODUCTION 7
Testicular germ cell tumors 7
Origin and development of TGCT 8
Pathogenesis and biomarkers of TGCT 12
TGCT and cisplatin chemotherapy 16
Cisplatin resistance of TGCT 20
Oct-4 structure and function 21
Oct-4 in cancer 25
Sox2 structure and function 26
The Role of Sox2 in cancer 30
Pin1 structure and regulation mechanisms 32
The role of Pin1 in cancer 33
Pin1-mediated metabolic regulation in cancer 39
Pin1 inhibitor and KPT6566 40
Dissertation objectives 44
MATERIALS & METHODS 46
RESULTS 54
KPT6566 treatment suppressed P19 cell growth, viability, colony-forming ability, and ATP production 54
KPT6566 treatment suppressed NCCIT cell growth, viability, colony-forming ability, and ATP production 64
Concentration-dependent effect of KPT6566 on P19 and NCCIT cell proliferation ex vivo 73
KPT6566 induced apoptotic cell death in P19 and NCCIT cells 77
KPT6566 decreased expression of Oct-4 and Sox2 in P19 and NCCIT cells 83
KPT6566 decreased P19 xenograft size in nude mice 96
DISCUSSION 103
REFERENCES 112

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