Development and Validation of a Solvent-Free Headspace GC-MS Method for the Screening of Benzyl Chloride in Pharmaceutical Products
- 주제어 (키워드) benzyl chloride , cinnarizine , ICH M7 , impurity , solvent-free HS-GC/MS; 벤질클로라이드 , 신나리진 , 불순물
- 발행기관 서강대학교 일반대학원
- 지도교수 오한빈
- 발행년도 2024
- 학위수여년월 2024. 2
- 학위명 석사
- 학과 및 전공 일반대학원 화학과
- 실제URI http://www.dcollection.net/handler/sogang/000000077103
- UCI I804:11029-000000077103
- 본문언어 영어
- 저작권 서강대학교 논문은 저작권 보호를 받습니다.
초록
This study presents a solvent-free headspace gas chromatography–mass spectrometry (SF- HS-GC/MS) method for robustly screening benzyl chloride, a mutagenic carcinogen, impurities in active pharmaceutical ingredients (APIs) and drug products. The SF-HS- GC/MS method simplifies analysis by eliminating solvent use, reducing matrix interference. Optimized headspace parameters include incubation temperature, time, and sample amount. Validation, aligned with Q2(R1) ICH guidelines and ICH M7 recommendations, covers selectivity, linearity, limit of detection (LOD), limit of quantification (LOQ), precision, accuracy, system suitability, and robustness. Employing a DB-5MS column (30 m × 0.25 mm, 0.25 µm) with solvent-free split injection, the method’s calibration curve (0.05–5 μg/g) exhibits a strong correlation (>0.999). The LOQ was 0.1 μg/g, with precision (%CV) consistently <5% and accuracy within 95–105%. Furthermore, an investigation confirmed the absence of artefactual benzyl chloride formation in drug products under headspace conditions. The developed SF-HS-GC/MS method successfully screened benzyl chloride in cinnarizine drug substances and products.
more초록
본 연구는 원료의약품(API) 및 완제의약품 내에서 변이원성 발암 물질인 벤질클로라이드 불순물을 효과적으로 검출할 수 있는 solvent-free headspace gas chromatography–mass spectrometry(SF-HS-GC/MS) 방법을 사용하였다. SFHS-GC/MS 방법은 용매 사용을 배제함으로써 분석 과정을 간소화하고 매트릭스에 의한 간섭을 감소시키는 장점이 존재한다. 인큐베이션 온도, 시간 및 시료의 양에 대한 최적화를 진행하였으며, Q2(R1) ICH 지침과 ICH M7 권장 사항에 따라 수행된 검증 과정에는 선택성, 직선성, 검출 한계(LOD), 정량 한계(LOQ), 정밀도, 정확도, 시스템 적합성 및 완건성이 포함되었다. 용매를 사용하지 않는 분할 주입 방식과 DB-5MS 컬럼(30 m × 0.25 mm, 0.25 µm)을 활용하여, 0.05–5 μg/g 범위의 보정 곡선은 0.999 이상의 높은 상관 관계를 보여주었다. 정량 한계(LOQ)는 0.1 μg/g, 정밀도는 일관되게 5% 미만이며 정확도는 95–105% 범위를 유지한 것을 확인할 수 있었다. 또한, 헤드스페이스 조건 하에서 의약품이 벤질클로라이드를 인공적으로 생성하지 않는다는 사실을 확인하기 위한 추가적인 실험이 진행되었다. 개발된 SF-HS-GC/MS 방법은 의약품에서 벤질클로라이드를 효과적으로 스크리닝 할 수 있는 방법임을 증명하였다.
more목차
1. Introduction 7
2. Materials and Methods 12
2.1. Materials and Reagents 12
2.2. Preparation of Standard Solutions 13
2.3. Sample Preparation 14
2.4. HS-GC/MS Conditions 15
2.5. Method Validation 16
3. Results and Discussion 17
3.1. Headspace Parameter Optimziation 17
3.2. Method Validation 22
3.2.1. Calibration Curve and Linearity 22
3.2.2. Accuracy and Precision 23
3.2.3. LOD and LOQ 25
3.2.4. System Suitability and Robustness 26
3.2.5. Inter-Laboratory Cross-Validation 28
3.2.6. Comparison with Other Studies 29
3.3. Possibility of Artefactual Formation of Benzyl Chloride during SF-HS-GC/MS 31
3.4. Method Applications 32
3.5. Potential Limitations and Future Directions 35
4. Conclusions 37
References 40
