Identification of novel small molecule modulators specific to HIF-2α
새로운 HIF-2α 특이적 저분자 화합물 조절자의 식별
- 주제어 (키워드) Clear cell renal cell carcinoma , ccRCC , hypoxia-inducible factor-2α , HIF-2α , small molecule , small molecule inhibitor , drug discovery , 투명 세포 신장 세포 암 , ccRCC , 저산소 유도 인자-2α , HIF-2α , 저분자 화합물 , 저분자 화합물 억제제 , 약물 개발
- 발행기관 서강대학교 일반대학원
- 지도교수 이갑열
- 발행년도 2023
- 학위수여년월 2023. 8
- 학위명 석사
- 학과 및 전공 일반대학원 생명과학과
- 실제 URI http://www.dcollection.net/handler/sogang/000000076526
- UCI I804:11029-000000076526
- 본문언어 영어
- 저작권 서강대학교 논문은 저작권 보호를 받습니다.
초록 (요약문)
투명 세포 신장 세포 암 (ccRCC)은 신장암 환자의 주요 사망 원인으로, 주로 von Hippel-Lindau (VHL) 종양 억제 유전자의 체세포 돌연변이에 의해 특징 지어진다. pVHL 기능 장애는 저산소 유도 인자-2α (HIF-2α)를 축적시켜, 전사인자로 작동하는 HIF-2α—HIF-1β 복합체 형성을 유도한다. 이 복합체는 혈관신생, 포도당 대사, 그리고 적혈구 생성과 관련된 표적 유전자의 발현을 유도한다. HIF-2α와 HIF-1β의 상호작용 억제는 ccRCC의 유효한 치료 접근법이다. 그러나 현재 FDA에서 승인된 저분자 화합물 중 이를 표적으로 하는 것은 Belzutifan (PT2977)이 유일하며, 이와 유사한 구조를 가진 PT2385와 그의 유도체에서 HIF-2α G323E 변이에 대한 약물 저항성이 보고되었기에, 이에 대응하기 위한 새로운 약물의 개발이 필요하다. 본 연구는 새로운 HIF-2 특이적 억제제를 식별하기 위해 수행되었다. HIF-2α와 HIF-1β의 이형 이합체 형성을 방해하도록 설계된 132개의 저분자 화합물이 합성되었고, 세포 기반 루시퍼레이즈 어세이를 통해 탐색되었다. 그 중 일곱 개의 화합물은 최대 농도에서 세포 생존율에 영향을 주지 않으면서 알려진 HIF-2α 억제제인 PT2385보다 더욱 강력한 억제 작용을 보였다. 흥미로운 점은, 농도-의존적 HIF-2α 활성화를 촉진하는 저분자 화합물도 발견되었다. 이후 qPCR 분석을 통해 야생형 HIF-2α및 저항성 변이인 HIF-2α G323E를 과발현한 세포에서 HIF-2 표적 유전자의 발현을 평가하였다. 종합적으로, 본 연구는 구조-활동 상관관계에 대한 이해를 향상시키고, HIF-2α 특이적인 저분자 화합물 결합체들을 제시함으로써, HIF-2α에 의해 유도되는 종양에 대한 잠재적 치료 전략을 확장한다.
more초록 (요약문)
Clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) is a leading cause of mortality in kidney cancer patients, typically characterized by somatic mutations in the von Hippel-Lindau (VHL) tumor suppressor gene. Dysfunction of pVHL leads to the accumulation of hypoxia-inducible factor-2α (HIF-2α), promoting the formation of HIF-2α—HIF-1β heterodimers that function as transcription factors. This complex induces the expression of target genes involved in angiogenesis, glucose metabolism, and erythropoiesis. Inhibition of the interaction between HIF-2α and HIF-1β represents a promising therapeutic approach for ccRCC. However, Belzutifan (PT2977) is the only FDA-approved small molecule targeting this pathway to date and drug resistance associated with HIF-2α G323E mutation has been reported in prolonged treatment with PT2385 analogs, necessitating the development of new drugs to overcome this challenge. This study aimed to identify novel HIF-2-specific inhibitors. A library of 132 small molecules designed to disrupt the dimerization of HIF-2α and HIF-1β was synthesized and screened using a cell-based luciferase assay. Among them, seven compounds exhibited greater efficacy against HIF-2 transcriptional activity than the known HIF-2α inhibitor, PT2385, at maximum concentration without affecting cell viability. Interestingly, small molecules facilitating dose-dependent activation of HIF-2α were also discovered. Subsequently, the expression of HIF-2 target genes was evaluated using qPCR analysis in wild-type HIF-2α and resistance mutation, HIF-2α G323E. Overall, this study enhances our understanding of structure-activity relationships of HIF-2α-specific small molecule ligands, expanding potential therapeutic strategies for HIF-2α-driven tumors.
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