Synthesis and analysis of mesoporous silica-based nanocomposites for multimodal cancer treatment
- 주제어 (키워드) cancer therapy , mesoporous silica , photothermal therapy , photodynamic therapy , stimuli-responsive drug delivery , multi-modal therapy
- 발행기관 서강대학교 일반대학원
- 지도교수 정봉근
- 발행년도 2023
- 학위수여년월 2023. 2
- 학위명 박사
- 학과 및 전공 일반대학원 융합의생명공학과협동과정
- 실제 URI http://www.dcollection.net/handler/sogang/000000069891
- UCI I804:11029-000000069891
- 본문언어 영어
- 저작권 서강대학교 논문은 저작권 보호를 받습니다.
초록 (요약문)
This dissertation is the subject of multi-modal treatment against various cancer cells using multifunctional mesoporous silica-based nanocomposites. These multifunctional mesoporous silica-based nanocomposites are potentially powerful tools for the stable delivery of anticancer agents to cancer cells. I mainly developed three mesoporous silica-based nanocomposites as follows; First, combination of chemo-photothermal therapy has recently emerged as a great potential cancer treatment due to enhanced therapeutic efficacy. I synthesized tumor targeted and dual-stimuli responsive mesoporous CuS nanocomposite for chemo-photothermal therapy. The CuS nanoparticles were decorated with GSH responsive mesoporous silica layer and complexed with HA. Due to HA, it enabled nanocomposite to restrict the drug release by enzyme to enhance the selective cellular uptake to cancer cells via CD44 receptor-mediated endocytosis mechanism. The mesoporous CuS nanocomposite with anticancer drug showed the good photothermal therapy by 808 nm NIR irradiation as well as stimuli responsive drug release by redox and enzyme, respectively. I evaluated that mesoporous Cu (II) nanocomposite was selectively internalized to HeLa cells by CD44 receptor mediated endocytosis mechanism and improved anticancer effect due to combination treatment. Therefore, I developed tumor-targeted and dual stimuli responsive delivery system for synergistic chemo-photothermal therapy. Second, near-infrared (NIR) light-mediated photothermal therapy and photodynamic therapy (PDT) have widely used for cancer treatment application. However, a number of limitations (e.g., low NIR absorption capacity of photothermal agents, insufficient loading efficiency of photosensitive molecules) have hindered the widespread use of NIR-mediated cancer therapy. Therefore, I developed a mesoporous silica-coated reduced graphene oxide (rGO) nanocomposite that could provide a high encapsulation rate of indocyanine green (ICG) and enhance PTT/PDT efficiency in vitro and in vivo. The ICG-encapsulated nanocomposite not only enhances the photothermal effect but also generates a large number of tumor toxic reactive oxygen species (ROS). By conjugation of polyethylene glycol (PEG) with folic acid (FA) as a tumor targeting moiety, I confirmed that ICG-encapsulated mesoporous silica (MS)-coated rGO nanocomposite (ICG@MS-rGO-FA) exhibited high colloidal stability and intracellular uptake in folate receptor-expressing CT-26 colorectal cancer cells. Upon NIR laser irradiation, this ICG@MS-rGO-FA nanocomposite induced the apoptosis of only CT-26 cells via enhanced PTT and PDT effects without any damage to normal cells. Furthermore, the ICG@MS-rGO-FA nanocomposite revealed satisfactory tumor targeting and biocompatibility in CT-26 tumor-bearing mice, thereby enhancing the therapeutic effects of PTT and PDT in vivo. Therefore, this tumor-targeted ICG@MS-rGO-FA nanocomposite shows a great potential for phototherapy applications. Finally, the multi-stimuli responsive cancer targeted drug delivery system based on a nanoplatform has recently attracted attention in the cancer treatment since it can reduce several side effects and enhance cancer therapeutic efficacy. Herein, I present intracellular antioxidant (glutathione, GSH), enzyme (hyaluronidase, HAase) and hydrogen peroxide (H2O2) triggered mesoporous organosilica (MOS) nanocomposite against melanoma cells for multi-modal treatments via chemo-, photothermal and photodynamic therapy. MOS nanoparticle was synthesized by two-types of precursors, tetraethyl orthosilicate (TEOS) and bis[3-(triethoxysilyl) propyl]tetrasulfide (BTES), providing large-sized mesopores and tetra disulfide bonds cleavable by GSH. Also, I introduced new β-cyclodextrin-hyaluronic acid (CDHA) gatekeeper system, which enables nanocomposite to form the specific interaction with ferrocene (Fc) molecule, to control the drug release by HAase and H2O2 environment and to provide the targeting ability against CD44-overexpressing melanoma (B16F10) cells. Indocyanine green (ICG) and doxorubicin (Dox) were co-loaded in MOS-Fc-CDHA (ID@MOS-Fc-CDHA) could generate hyperthermia and cytotoxic reactive oxygen species (ROS) under an 808 nm NIR laser irradiation. The ID@MOS-Fc-CDHA nanocomposite could be internalized to B16F10 cells via CD44 receptor-mediated endocytosis, exhibit the controlled drug release by GSH, HAase, H2O2 and improve cancer therapeutic efficacy via synergistic chemo-, photothermal and photodynamic therapy.
more초록 (요약문)
본 학위논문은 악성 종양의 다중 치료를 위한 다기능성 메조포러스 실리카 나노복합체를 개발하는 것이 주제이다. 이러한 나노복합체는 항암 약물을 표적까지 안정적으로 운반할 수 있는 매우 유용한 도구로 사용될 수 있다. 본 저자는 학위과정간에 아래와 같이 크게 3종류의 메조포러스 실리카 나노복합체를 개발하였다. 첫 번째로, 화학-광열치료 병용요법은 우수한 치료 효과로 인해 우수한 암 치료 전략으로 떠오르고 있다. 나는 화학-광열치료를 위한 종양표적화 및 이중 지극 반응성 메조포러스 황화구리 나노복합체를 합성하였다. 황화구리 나노입자는 글루타치온 반응성 메조포러스 실리카층으로 코팅 되었고, 히얄루론산와 복합화되었다. 히얄루론산은 효소에 의한 약물 방출 및 CD44 수용체 매개 세포내 이입 기전으로 특정 암세포로 이입이 가능하다. 항암제가 함유된 메조포러스 황화구리 나노복합체는 808 nm 근적외선 레이저 조사에 의해 훌륭한 광열효과 및 글루타치온과 효소에 의한 자극 감응성 약물 방출이 각각 나타났다. 메조포러스 황화구리 나노복합체는 CD44 수용체 매개 세포내 이입 기전으로 자궁암 세포로 선택적으로 들어갔으며, 병용요법으로 인해 항암효과가 향상되었다. 그러므로 시너지 화학광열요법을 위한 종양 표적 및 이중 자극 반응 약물전달시스템을 개발하였다. 두 번째로, 광열치료 및 광역학치료를 포함하는 근적외선 매개의 광치료는 암 치료에 널리 사용되고 있다. 그러나 광열제의 낮은 근적외선 흡수량, 광감각제의 낮은 로딩 효율과 같은 한계는 근적외선 기반의 광치료의 활용을 방해했다. 따라서 많은 양의 인도시아닌 그린을 담지하고 시험관 및 생체 모델에서 광열-광역학치료의 효율을 향상시킬 수 있는 메조포러스 실리카 코팅 그래핀 나노복합체를 개발하였다. 인도시아닌 그린으로 캡슐화된 나노복합체는 우수한 광열효과를 가지고 있을 뿐만 아니라 세포독성 활성산소종을 생성한다. 종양표적 분자로 폴리에틸렌 글라이콜-엽산의 접합으로 나노복합체의 높은 콜로이드 안정성 및 엽산 수용체가 과다 발현된 대장암 세포에 대한 표적기능을 확보하였다. 근적외선 레이저를 조사하였을 때, 이러한 나노복합체는 정상세포에는 어떠한 손상도 주지 않고 향상된 광열치료 및 광역학치료를 통해서 결장암세포의 세포자멸사를 유도하였다. 또한 대장암-마우스 모델에서 만족스러운 종양 표적화 및 생체적합성을 나타났으며, 생체내의 광열-광역학치료의 효능을 향상시켰다. 따라서 이 인도시아닌 그린이 함유된 종양표적 메조포러스 그래핀 나노복합체는 광치료 분야에 우수한 잠재성을 보여준다. 마지막으로 나노플랫폼 기반으로 하는 다중 자극 반응성 암표적 약물전달 시스템은 여러 부작용을 줄이고 암 치료 효능을 높일 수 있어 최근 암 치료 분야에서 주목받고 있다. 세포내 글루타치온, 히알루로니아제로, 과산화수소 반응하는 메조포러스 유기실리카 나노복합체를 다중 모드 화학, 광열 및 광역학치료를 위한 피부흑색종 치료에 대해 제시하였다. 유기실리카 나노입자는 TEOS와 BTES의 두 개의 종류의 실리카 전구체에 의해 합성되어 글루타치온에 절단될 수 있는 이황화결합과 큰 메조포어를 가지고 있다. 또한 나노복합체는 페로센과의 특이적인 상호작용을 하여 히알루로나아제 및 과산화수소 환경에 의한 약물 방출 및 CD44 과발현된 흑색종세포를 표적할 수 있다. 인도시아닌 그린과 독소루비신이 함유된 메조포러스 유기 실리카 나노복합체는 808 nm 근적외선 레이저에 의해 고열과 세포독성 활성산소를 생성할 수 있다. 최종 나노복합체는 CD44 수용체 매개 세포내이입을 통해 흑색종세포에 이입할 수 있고, 글루타치온, 히알루로니아제로, 과산화수소에 의한 약물 방출을 제어할 수 있고, 시너지 화학, 광열 광역학치료를 통해 암 치료효과를 향상시킬 수 있다.
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