Molecular Dynamics Simulations Studies on the Heterogeneous Dynamics of Cholesterol in Cell Membranes
- 주제어 (키워드) cell membrane , heterogeneous diffusion , cholesterol , domain formation , vesicle , molecular dynamics simulation , 세포막 , 비균질적 확산 현상 , 콜레스테롤 , 도메인 형성 , 소포 , 분자 동역학 시뮬레이션
- 발행기관 서강대학교 일반대학원
- 지도교수 성봉준
- 발행년도 2022
- 학위수여년월 2022. 2
- 학위명 석사
- 학과 및 전공 일반대학원 화학과
- 실제 URI http://www.dcollection.net/handler/sogang/000000066531
- UCI I804:11029-000000066531
- 본문언어 영어
- 저작권 서강대학교 논문은 저작권 보호를 받습니다.
초록 (요약문)
In cell membranes, the diffusion of cholesterol is crucial in domain formation and cell signaling. The heterogeneous diffusion of cholesterol leads to the various transport of membrane molecules. I study the heterogeneous dynamics of cholesterol in cell membranes under various physical conditions: 1) multi-domain lipid membranes, and 2) lipid vesicles with high curvature. Chapter 1 deals with the heterogeneous diffusion of cholesterol by the presence of cholesterol induced domain formations. Cell membranes are heterogeneous with a variety of lipids, cholesterol, and proteins and are composed of domains of different compositions. Such heterogeneous environments make the transport of cholesterol complicated: cholesterol not only diffuses within a particular domain but also travels between domains. Cholesterol also flip-flops between upper and lower leaflets such that cholesterol may reside both within leaflets and in the central region between two leaflets. How the presence of multiple domains and the interdomain exchange of cholesterol would affect the cholesterol transport, however, remains elusive. Therefore I perform molecular dynamics simulations up to 100 µsec for ternary component lipid membranes, which consist of saturated lipids (dipalmitoylphosphatidylcholine, DPPC), unsaturated lipids (dilinoleylphosphatidylcholine, DIPC) and cholesterol. We find that the diffusion of cholesterol molecules is much more heterogeneous and non-Gaussian than expected for binary component lipid membranes of lipids and cholesterol. The non-Gaussian parameter of the cholesterol molecules is about 4 times larger in the ternary component lipid membranes than in the binary component lipid membranes. Such non-Gaussian and heterogeneous transport of cholesterol arises from the interplay among the inter-domain kinetics, the different diffusivity of cholesterol in different domains, and the flip-flop of cholesterol. This suggests that in cell membranes that consist of various domains and proteins, the cholesterol transport can be very heterogeneous. We also find that the mechanism of the inter-domain exchange differs for different domains: cholesterol tends to exit the DIPC domain along the central region of the membrane for the DIPC-to-DPPC transition while the cholesterol is likely to exit the DPPC domain within the membrane leaflet for the DPPC-to-DIPC transition. Also, the inter-domain exchange kinetics of cholesterol for the DPPC-to-DIPC transition is up to 7.9 times slower than the DIPC-to-DPPC transition. Chapter 2 deals with the heterogeneous diffusion of membrane molecules by the presence of high curvature. Most cells have large size enough to ignore the membrane curvature (the vesicle size > 1 µm), however, the effect of the curvature becomes considerable as the vesicle size decreases. Since cholesterol molecules prefer to be located in the curved region, the curvature driven asymmetric cholesterol distribution should occur in small unilamellar vesicles (SUVs). However, the diffusion of membrane molecules depends on the asymmetric distribution of cholesterol is unclear at a molecular level. Therefore, we perform molecular dynamics simulations of small phospholipid vesicles which consist of saturated lipid (dipalmitoylphosphatidylcholine, DPPC) and cholesterol. Also, we compare the diffusion of membrane molecules in between lipid vesicles and two dimensional lipid bilayers. In order to investigate the effect of the concentration of cholesterol (Xchol) in SUVs, we change Xchol from 0 to 0.5. We find from our simulation that Xchol of vesicles in the inner leaflet is always higher than in the outer leaflet. Also, The inner leaflet becomes more densely packed than the inner leaflet. Therefore, the diffusion of lipid molecules in outer leaflet always faster than in inner leaflet.
more초록 (요약문)
세포막 내 콜레스테롤의 확산 현상은 도메인 형성 혹은 세포 신호 전달에 큰 역할을 한다. 비균질적인 콜레스테롤의 확산 현상은 세포막 내의 다양한 물질들의 이동 현상을 좌우한다. 본 논문은 다중 도메인 환경의 삼원계 지질 이중막과 작은 소포의 큰 곡률 환경이 비균질적인 콜레스테롤의 동역학에 어떠한 영향을 미치는지에 대한 내용을 담고 있다. 챕터 1에서는 콜레스테롤에 의해 도메인이 형성되어있는 상황 하에서 콜레스테롤의 복잡한 동역학을 확인한다. 세포막은 지질, 단밸질, 콜레스테롤 등의 다양한 물질이 있고, 조성이 따라 서로 다른 도메인을 형성한다. 이러한 복잡한 환경 하에서 콜레스테롤은 특정 도메인 내에서 확산할 수 있고, 도메인 간의 이동을 통해 확산할 수 있다. 특정 도메인 내에서의 확산은 콜레스테롤의 세포막 전단에서의 움직임 뿐만 아니라, 플립 플랍을 통해 두 전단 사이를 이동할 수 있다. 이 때 콜레스테롤은 전단 뿐만 아니라 세포막의 막 중심에 위치할 수 있다. 하지만, 서로 다른 도메인이 형성된 상황에서의 콜레스테롤의 확산 현상을 규명한 바 없다. 이에 본 연구는 포화지질 (DPPC), 불포화지질 (DIPC), 콜레스테롤의 삼원의 세포막을 만들고, 분자동역학 시뮬레이션을 통해 콜레스테롤의 비균질적 거동을 확인한다. 콜레스테롤이 DPPC 지질과의 소수성 상호작용이 크기에 콜레스테롤은 DPPC 도메인에 쏠리게 되고, 이 때문에 각각의 두 도메인 사이의 콜레스테롤 플립 플랍 속도 차이가 커지게 된다. DIPC 도메인에서의 콜레스테롤 플립 플랍은 DPPC 도메인에서의 콜레스테롤 플립 플랍보다 최소 11배 빠르다. 콜레스테롤의 도메인 간 확산 또한 어느 도메인에서 시작하는 지에 따라 최대 8배의 확산 속도 차이가 생긴다. 콜레스테롤의 도메인 간 확산 메커니즘은 콜레스테롤의 비균질적인 확산 현상을 심화시킨다. DIPC 도메인을 출발하여 DPPC 도메인으로 전환되는 콜레스테롤의 도메인 간 확산 메커니즘은 70퍼센트 이상의 콜레스테롤이 지질 막의 중간을 통과하며, DPPC 도메인을 출발하여 DIPC 도메인으로 전환되는 콜레스테롤의 도메인 간 확산 메커니즘은 85퍼센트 이상의 콜레스테롤이 지질 막의 전단을 통해 이동하게 된다. 도메인 형성이 존재할 때, 위와 같은 콜레스테롤의 복잡한 확산 메커니즘이 존재하게 되고, 더욱 비균질적인 확산이 관찰된다. 챕터 2에서는 곡률에 의한 지질 막의 분자들의 비균질적인 확산에 대해 기술한다. 대부분의 지질 막은 1 마이크로미터가 이상으로, 지질 막 내의 분자들보다 상대적인 크기가 굉장히 크기 때문에 지질 막 곡률에 대한 효과는 무시한다. 하지만, 작은 소포와 같은 경우, 곡률이 분자들의 확산 현상에 큰 영향을 미치며, 이를 분자 수준에서 연구한 바 없다. 이에 본 연구는 포화지질 (DPPC), 콜레스테롤의 이원계의 지질 소포과 이차원 지질 막에 대해 분자동역학 시뮬레이션을 수행하고 콜레스테롤의 비균질적 거동을 확인한다. 콜레스테롤은 심한 곡률의 환경을 선호한다 이 때문에 지질 소포의 내부 전단에 상대적인 콜레스테롤 농도가 높아지고, 보다 빽빽한 전단이 형성되게 된다. 지질의 확산은 각 전단이 빽빽한 정도에 따른다. 그러므로, 외부 전단의 지질의 확산이 내부 전단보다 빠르다. 이차원 지질 막과의 확산 속도를 비교하면, 지질 소포의 두 전단에서의 지질의 확산은 항상 이차원 지질 막에서보다 빠른 것으로 확인되었다. 이를 통해 곡률이 큰 지질 소포에서 지질 막의 더욱 복잡하고 비균질적인 확산 현상이 일어난다는 것을 확인한다.
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