Synthesis of Selective ATP Competitive Kinase Inhibitors with Benzodiazepine Chiral Tail
Benzodiazepine Chiral Tail을 이용한 선택적인 ATP 경쟁적 카이네이즈 억제제의 합성
- 주제(키워드) Lck , Type II kinase inhibitor , GNF-7 , Benzodiazepine , Selectivity , ATP competitive kinase inhibitor , β-turn mimetic
- 발행기관 서강대학교 일반대학원
- 지도교수 이덕형
- 발행년도 2021
- 학위수여년월 2021. 2
- 학위명 석사
- 학과 및 전공 일반대학원 화학과
- UCI I804:11029-000000065909
- 본문언어 한국어
- 저작권 서강대학교 논문은 저작권보호를 받습니다.
초록/요약
Kinase mediates the transfer of phosphate groups and plays a very important role inside and outside cells such as metabolism, cell transport, and signaling pathway. However, if kinase is overexpressed or mutated, it can cause serious diseases including cancer. Therefore, humans have attempted to synthesize low molecular substances targeting kinases. We recognized the fact that the selectivity of ATP competitive kinase inhibitors among the developed kinase inhibitors is low, and we tried to increase the selectivity by using the fact that a drug that increased their selectivity has not yet been developed. To this end, a compound having a GNF-7 core (hinge binding region) and a chiral benzodiazepine tail was synthesized. GNF-7 has a good enzymatic activity but poor selectivity. Among the various compounds, the focus was on the turn peptidomimetic compound, which is relatively easy to react and can be easily synthesized, and it was confirmed that the synthesized compounds has very good enzymatic activity especially against Lck. This study will be the first example of improving selectivity by using a peptidomimetic scaffold to existing type II kinase inhibitors with excellent enzymatic activity but low selectivity.
more초록/요약
카이네이즈는 인산화 효소이며 물질대사, 세포 수송, 신호 전달 등 세포 내외에서 매우 중요한 역할을 한다. 그러나 카이네이즈가 원래의 정상 범위 보다 과발현되거나 돌연변이가 일어나면, 암을 비롯한 심각한 질병을 유발할 수 있다. 따라서 인류는 돌연변이 카이네이즈를 표적으로 하는 저분자 물질 합성을 시도해왔다. 우리는 개발된 카이네이즈 억제제 중에서 ATP 경쟁적 카이네이즈 억제제의 선택성이 적다는 사실을 인지했고, 이들의 선택성을 높인 약물이 아직 개발된 바 없다는 것을 이용하여 선택성을 높이고자 했다. 이를 위해 생물학적 활성은 좋으나 선택성이 나쁜 GNF-7을 이용하여, GNF-7의 코어(힌지 결합 영역)와 카이랄 벤조다이아제핀 꼬리를 결합한 화합물을 합성하였다. 여러 화합물 중에서 상대적으로 반응이 용이하고 합성 측면에서 쉽게 접근할 수 있는 턴 단백질 모방 화합물에 중점을 두었으며, 생성된 화합물이 Lck에 대해 선택적으로 매우 우수한 활성을 보임을 확인하였다. 이 연구는 생물학적 활성은 우수하지만 선택성이 낮은 기존 ATP 경쟁적 억제제에 peptidomimetic 골격을 넣어 선택성을 향상시킨 첫 예시가 될 것이다.
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