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A 3’-UTR variant in CDKN2B associated with risk of pituitary adenoma in a Korean population

  • 윤병주 (서강대학교 일반대학원)

초록/요약

A brain tumor is a mass or abnormal cell growth in the brain. Although there is no exact cause of brain tumors has been identified, genome-wide association studies (GWASs) have been conducted focusing on the genetic factors to find genes associated with brain tumor risk. In previous GWASs, single nucleotide polymorphisms (SNPs) on CDKN2A, CDKN2B, and CDKN2B-AS1 were reported as risk loci for glioma, a subgroup of the brain tumor. To identify independent possible causal variants with the risk of brain tumors in a Korean population and further characterize this association, I performed a fine-mapping association study of CDKN2A, CDKN2B, and CDKN2B-AS1. A total of 17 SNPs were selected and genotyped in 1,439 subjects which were comprised of 959 patients (pituitary adenoma 335; glioma 324; meningioma 300) and 480 population controls (PCs). As a result, logistic regression analysis discovered that a 3’-UTR variant, rs181031884 of CDKN2B had a significant association with the risk of pituitary adenoma (PA) (Odds ratio = 0.58, P = 0.00003). Also, stepwise regression analysis and conditional analysis revealed that rs181031884 is an independent causal variant for the PA. Furthermore, after conducting referent analysis on rs181031884, it showed that rs181031884 has a dose-dependent effect, according to the number of minor alleles on nonfunctioning PA (NFPA), which accounts for most of the PA. In conclusion, I demonstrate that a 3’-UTR variant, rs181031884 has significantly associated with decreased risk of PA as a causal variant in a Korean population. Therefore, it seems that the findings from this study could be useful for further understanding and predicting the genetic susceptibility of PA in a Korean population.

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초록/요약

뇌종양은 두개골 내에 자라는 비정상적인 세포 덩어리를 말한다. 뇌종양의 발병 원인은 정확하게 밝혀지지 않았으나 유전적 요인에 초점을 맞춰 뇌종양 위험과 관련된 유전자를 찾기 위한 전장 유전체 연관 분석이 이루어졌다. 전장 유전체 연관 분석의 선행 보고 결과, CDKN2A, CDKN2B, 그리고 CDKN2B-AS1이 뇌종양의 종류 중 하나인 뇌교종의 위험도와 연관성이 높은 유전자임을 확인하였다. 따라서 본 연구에서는 한국인 집단에서 뇌종양의 독립적인 원인 마커들을 발굴하고 유전자와 뇌종양 위험도 사이의 유전적 연관성을 특징짓기 위해 fine-mapping 조사를 수행하였다. 이에 CDKN2A, CDKN2B, 그리고 CDKN2B-AS1의 17개 유전자 변이를 선발하여 뇌종양 환자 959명 (뇌하수체 선종 335명; 뇌교종 324명; 뇌수막종 300명)과 대조군 480명을 포함한 총 1439명을 대상으로 하여 유전자형 분석을 진행하였다. 로지스틱 회귀분석을 통해 분석한 결과, 뇌하수체 선종의 위험도와 유의미하게 연관이 있는 CDKN2B의 3’-UTR 유전 변이인 rs181031884를 발견하였고 (Odds ratio = 0.58, P = 0.00003), 단계별 회귀분석과 조건부 분석을 통해 이것이 다른 마커들의 영향을 받지 않고 독립적으로 질병과 연관이 되어 있는 causal variant임을 밝혔다. 그리고 rs181031884에 대한 대립 유전자 영향을 분석한 결과 뇌하수체 선종의 대부분을 차지하는 비기능성 뇌하수체 선종과 관련하여 minor allele의 개수에 따라 위험도가 낮아지는 dose-dependent effect가 있음을 확인하였다. 결론적으로 본 연구에서 CDKN2B의 3’-UTR 유전 변이인 rs181031884가 한국인 집단에서 causal variant로서 뇌하수체 선종의 위험도 감소와 유의미하게 연관이 있음을 밝혔다. 따라서 본 연구의 결과는 한국인 집단 내에서 뇌하수체 선종에 대한 유전적 영향을 더욱 이해하고 그에 대한 질병 위험도 예측 마커로서 충분히 활용될 수 있을 것으로 기대된다.

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