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Chemical Biology Approach for Development of Therapeutics in Brain Tumor and Neurodegenerative Disease

뇌종양과 퇴행성 뇌질환의 치료제 개발을 위한 화학생물학적 접근 방법에 관한 연구

  • 백수연 (서강대학교 일반대학원)

초록/요약

Chemical biology is a scientific discipline spanning the fields of chemistry and biology. The discipline provides the application of chemical techniques, analysis, and bioactive small molecules produced through synthetic chemistry, to the study and manipulation of complex biological systems. Herein, we discuss the discovery of novel bioactive small-molecule modulators and the chemical biology approach for the development therapeutics of brain tumor and neurodegenerative diseases. In Chapter 1, the development of a new approach targeting brain tumor via STING activation in microglia is introduced, suggesting the potential use of STING agonists for the development of effective immunotherapy. In Chapter 2, the studies on evaluating bioactive small molecules are described. First, we demonstrated that SB2001 induced apoptosis in HeLa cells due to the downregulation of the human papillomavirus (HPV)-dependent oncoprotein signaling pathway. SB2001-mediated suppression of HPV oncoproteins was independent by protein degradation in HeLa cells. Second, MAO-B inhibition has been well studied for disease-modifying treatment of Parkinson's disease. 4,4'-(Benzo[d]oxazole-2,6-diyl) diphenol 5a and 4-(2-(3-fluorophenyl) benzo[d]oxazol-6-yl) phenol 5f were identified as potent and selective inhibitors of MAO-B. Both 5a and 5f exhibited neuroprotective properties, suggesting therapeutic potential for the treatment of Parkinson's disease. In Chapter 3, the development of activity assay for the orphan cytosolic sulfotransferase SULT4A1 is introduced. We established assay systems that can detect enzyme activity of SULT4A1 using exogenous pNPS and endogenous PAPS and identified β-estradiol as a substrate for SULT4A1. These results are promising since no substrates and co-factors for SULT4A1 are validated by now, and serve as a good exploration for the understanding an orphan enzyme SULT4A1. In conclusion, through the above series of research results, it is possible to treat brain tumors and neurodegenerative diseases by chemical biology approaches by evaluating bioactive modulators, understanding detailed mechanisms of action, and establishing systems that can identify the activity of target proteins. We have successfully developed a potential approach to therapeutics. This will contribute to promoting understanding of the complex biological phenomena for targeted therapies.

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초록/요약

화학생물학은 생명체나 생물학적 현상에 대하여 화학적 방법과 기술을 이용하여 접근하는 분야이다. 합성 화학으로 화합물을 만들고, 생물학적인 환경을 조작하고 연구하고자 하는 데에 목적이 있다. 본 논문에서는 새로운 생리활성 저분자 물질을 발굴하고 화학생물학적 접근 방식을 통해 뇌종양과 퇴행성 뇌질환의 치료제 개발에 관한 연구를 논하고자 한다. 1 장에서는 미세아교세포에서 STING 활성화를 통해 뇌종양을 표적으로 하는 새로운 접근법의 개발을 소개하고, 효과적인 면역 요법의 개발을 위해 치료 효과를 갖는 STING agonist의 사용을 제안하고자 한다. 2 장에서는 생리활성 저분자 물질의 평가에 관한 연구가 설명되어 있다. 첫번째로, 인간 유두종 바이러스 (HPV) 의존적인 종양단백질(oncoprotein) 신호전달 경로의 하향조절(downregulation)로 인해 SB2001이 HeLa 세포에서 apoptosis를 유도했다. HPV 종양단백질의 SB2001-매개 억제는 HeLa 세포에서 단백질 분해에 독립적이었다. 두번째로는, MAO-B 억제는 파킨슨 병의 치료에 대해 잘 연구되었다. 4,4'-(Benzo[d]oxazole-2,6-diyl) diphenol 5a 및 4-(2-(3-fluorophenyl) benzo[d]oxazol-6-yl) phenol 5f 는 MAO-B의 강력한 선택적 억제제로 확인되었다. 5a 및 5f는 모두 신경보호 특성을 나타내어 파킨슨 병의 치료를 위한 치료 가능성을 시사한다. 3 장에서는 기능이 알려지지 않은 세포질 sulfotransferase SULT4A1의 단백질 활성 분석법의 개발을 소개하고자 한다. 외인성 pNPS 및 내인성 PAPS를 사용하여 SULT4A1의 효소 활성을 검출할 수 있는 분석 시스템을 구축하고, SULT4A1의 기질로서 β-estradiol을 확인하였다. SULT4A1에 대한 기질 및 보조 인자가 검증되지 않았다는 점에서 SULT4A1을 이해하는데 좋은 도움을 제공한다는 의의를 가진다. 결론적으로, 위와 같은 일련의 연구 결과를 통해 생리활성 물질 발굴 및 평가, 표적 단백질의 활성을 규명할 수 있는 시스템 구축, 자세한 작용 기작 등을 연구함으로써 화학생물학적 접근 방식으로 뇌종양과 퇴행성 뇌질환을 치료할 수 있는 강한 잠재력을 가진 방법을 성공적으로 개발하였다. 이는 표적 치료법을 위한 복잡한 생명 현상에 대한 이해를 증진시키는 데에 기여할 것이다.

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