서강대학교

초록/요약

수십 년간의 투자와 연구에도 불구하고 여전히 폐암은 사망률이 높은 암으로 남아 있다. 폐암의 낮은 생존율과 나쁜 예후는 크게 두 가지의 이유에 의한 것으로 알려져 있다. 1) 원래 폐암 부위에서 다른 조직과 기관으로 이동하는 전이 현상과 2) 항암제에 대한 저항성을 획득한 암 세포의 발생은 항암치료의 효과를 회피하여 암의 재발을 유발하며 결국 환자를 사망에 이르게 한다. 약물 저항성과 암의 전이는 ‘상피-중간엽 전이(Epithelial mesenchymal transition, EMT)에 의해 촉진 및 발생한다고 보고되고 있다. EMT는 물리적 접촉, 사이토카인(Cytokine)과 같은 종양 미세 환경의 변화는 폐암 종양 세포의 Snail, ZEB1/2, Twist 와 같은‘상피-중간엽 전이(EMT)’ 특이적 전사인자를 활성화 시켜 EMT를 진행시키는 것으로 알려져 있다. 본 연구 역시 이런 전사인자들의 발현을 증가시키고 활성화 시키는 것으로 알려진 사이토 카인 TGFβ의 반복적 처리를 통해 1) 상피성 종양세포로부터 유도된 중간엽성 폐암 종양세포를 구축하고, 2) 두 세포주간의 비교 분석을 통한 전이, 약물 저항성 인자를 찾아 내며 3) 공개된 임상 데이터 베이스를 통해 탐색된 인자의 임상적 가치를 밝히고 4) 그 하위의 구체적 기전을 규명함으로써, 5) 이를 억제할 수 있는 약물을 탐색하는 것을 연구의 목표로 하고 진행하였다. 그 결과, EMT과정 중 활성화 된 인산화 효소 ERK 에 의해 증가된 막 단백질 ITGB3이 하위의 AKT/GSK3β/Snail의 의 기능을 촉진함으로써 전이가 일어남을 밝히고, 이 현상이 임상적으로 의미가 있음을 보였다. 또한 ITGB3가 세포의 성장과 생존에 필수적인 역할을 하는 NFκB 전사인자의 활성을 유도함으로써 doxorubicin, Etoposide와 같은 기존 항암제 저항성 형성에 영향을 미치는 것을 분자세포적 수준에서 확인하고 임상적 수준에서 유의미함을 증명하였다. 또한 중간엽성 폐암세포에서만 특이적으로 증가되어 있는 세포 사멸 억제 인자 BCL2의 발현으로 인해 중간엽성 폐암세포에서 나타나는 약물저항성이 형성됨을 밝히었다. 또한 BCL2의 발현이 상위의 신호전달자 ERK에 의해 조절되며, ERK의 활성은 MP1(Lamtor3) 단백질에 의해 조절됨을 밝힘으로써 기존에 알려지지 않았던 MP1 단백질의 기능을 새롭게 조명하였다. 이와 같은 결과는 BCL2 억제제 ABT-263(상업명 Navitoclax)을 약물 저항성을 가진 환자에게 기존 항암제와 병행하여 사용할 수 있는 약제로서의 가능성을 실험적으로 제시하였다