Targeted Degradation of Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK): Design and Synthesis of PROTACs
- 발행기관 서강대학교 일반대학원
- 지도교수 이덕형
- 발행년도 2018
- 학위수여년월 2018. 2
- 학위명 석사
- 학과 및 전공 일반대학원 화학과
- 실제URI http://www.dcollection.net/handler/sogang/000000062833
- 본문언어 한국어
- 저작권 서강대학교 논문은 저작권보호를 받습니다.
초록/요약
최근 “Proteolysis targeting chimeras”(PROTACs)로 불리는 새로운 기술이 신약 개발 분야에서 활발히 응용되고 있다. PROTAC 분자는 표적 단백질의 리간드와 E3 유비퀴틴 리가아제에 결합을 위한 리간드, 그리고 두 리간드를 연결하기 위한 링커로 구성되어있다. PROTAC은 원하는 단백질을 성공적으로 분해(degradation)시켰고, 생체 내에서 암세포의 성장을 저해하는 결과를 얻었다. Anaplastic lymphoma kinase (ALK) 유전자는 다양한 파트너 유전자와 융합하여 비소세포성 폐암 (Non-small cell lung cancer, NSCLC)을 앓는 사람의 3-7%에서 발견된다. 본질적으로 ALK 융합단백질은 암세포의 성장과 생존에서 필수적인 역할을 한다. 이 논문에서는 PROTAC 기술을 응용하여 ALK를 표적으로 하는 새로운 표적 단백질 분해 유도제 (target degraders, TDs)를 발견하는데 초점을 맞추었다. ALK 리간드로서 LDK378 (ceritinib)과 E3 유비퀴틴 리가아제로서 VHL이나 CRBN을 선택하였다. 그에 따라 hydroxyproline analogs (HP-7)과 pomalidomide를 각각 VHL과 CRBN E3 리가아제 리간드로 사용하였다. 합성한 모든 ALK-PROTAC 화합물은 효소 기반 검정과 세포 기반 검정을 통해 평가하였으며, PROTAC에 의한 ALK 파괴는 SU-DHL-1 세포계에서 단백질 흡입법을 통해 확인하였다. 생체 내 항암 효과는 쥐의 H3122 세포계 이종이식 (xenograft) 방법을 통해 평가하였다.
more