Studies for 4th generation EGFR inhibitors overcoming EGFR C797S mutation for lung cancer treatment
- 주제(키워드) EGFR T790M/C797S , kinase , NSCLC , diaminopyrimidine
- 발행기관 서강대학교 일반대학원
- 지도교수 문봉진
- 발행년도 2018
- 학위수여년월 2018. 2
- 학위명 석사
- 학과 및 전공 일반대학원 화학과
- 실제URI http://www.dcollection.net/handler/sogang/000000062778
- 본문언어 한국어
- 저작권 서강대학교 논문은 저작권보호를 받습니다.
초록/요약
Erlotinib (Tarceva)와 gefitinib (Iressa)는 비소세포폐암 (non-small -cell lung cancer, NSCLC) 치료를 위해 EGFR-티로신 키나아제 저해제 (EGFR-TKIs)로서 최초로 개발되었다. 그러나 EGFR T790M 돌연변이의 내성과 메커니즘 기반의 독성으로 인해 임상적으로 사용이 제한되었다. 퀴나졸린 기반의 비가역적인 2세대 EGFR 제해제인 afatinib은 심한 피부발진과 설사와 같은 원치 않는 부작용으로 인해 광범위한 임상적 사용이 제한되었다. 피리미딘 기반의 비가역적 저해제인 osimertinib (Tagimso)는 이전 세대 약물 사용의 단점을 극복하기 위해 차세대 치료제로 승인 받았다. 하지만 osimertinib의 임상 시험에서 새로운 획득 내성 메커니즘이 나타났다 (C797S 돌연변이). 최근 brigatinib은 in vitro 및 in vivo에서 야생형 EGFR을 보존하면서 EGFR T790M/C797S 돌연변이에 대한 유망한 저해제 후보로 보고되었다. 이번 연구에서 새로운 4세대 EGFR 저해제를 개발하기 위해 brigatinib 구조를 기초로 하여 피리미딘 기반의 다양한 유도체들의 합성법 및 생물학적 평가를 설명할 것이다.
more초록/요약
Erlotinib (Tarceva) & Gefitinib (Iressa) are the first generation of drugs as epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKI) for non-small cell lung cancer (NSCLC) treatment. However, their clinical use is ultimately limited due to the mechanism-based toxicity and development of drug-resistance EGFR T790M gatekeeper mutation. Afatinib, a quinazoline-based irreversible second generation EGFR-TKI, is limited in wide clinical use due to unwanted side effect such as severe rash and diarrhea. Osimertinib (Tagrisso), a pyrimidine-based irreversible inhibitor, has recently been approved as for the next generation treatment option to overcome the short-comings of the previous generation drug use. Latest Osimertinib clinical trial report reveals new acquired-resistant mechanism: EGFR C797S mutation showing limit of the irreversible inhibitors. Recently brigatinib is also reported to be a promising candidate against EGFR T790M/C797S mutants while sparing wild-type EGFR in vitro and in vivo. In this study, the synthesis and biological evaluation of various pyrimidine-core derivatives based on the brigatinib to discover a new 4th generation EGFR inhibitors will be described.
more