Synthesis and Biological Evaluation of Potent Hepatitis C Virus (HCV) NS5A Inhibitors
- 주제(키워드) HCV , NS5A , NS5A inhibitors
- 발행기관 서강대학교 일반대학원
- 지도교수 지대윤, 배애님
- 발행년도 2015
- 학위수여년월 2015. 8
- 학위명 석사
- 학과 및 전공 일반대학원 화학과
- 실제URI http://www.dcollection.net/handler/sogang/000000056112
- 본문언어 한국어
- 저작권 서강대학교 논문은 저작권보호를 받습니다.
초록/요약
C형 간염 바이러스(Hepatitis C Virus, HCV)는 전 세계적으로 1억 8천만 명 정도가 감염되어 있으며, 감염자 중 85%의 환자들이 만성 상태로 넘어가게 되어 간경변, 지방간, 간암 등의 질병으로 이어지게 되고 결국에는 죽음에 이르게 된다. 만성 C형 간염은 간부전을 일으키며 이는 간이식을 받는 상황으로까지 이어지게 된다. 표준 치료 요법으로는 주사제인 페그인터페론-알파(peg-IFN-α)와 경구투여제인 리바비린을 24주에서 48주 동안 병용 투여하는 방법이 있다. 최근에는 C형 간염 바이러스 단백질에 직접 작용하는 DAA (direct-acting antiviral agent)중 하나인 HCV NS3 protease 저해제를 곁들여 사용해서 치료효과를 증대시키는 방법도 등장했다. 그러나 주사제 투여는 환자들에게 큰 부담을 주므로 경구투여만으로 치료 가능한 약의 개발이 필요한 시점이다. 우리가 타겟으로 하는 NS5A(non-structural 5A) 단백질은 다른 non-structural 단백질과 군집을 이루어 세포막에 RNA 복제 중심체를 형성한 후 바이러스 RNA 복제를 일으킨다. 이 단백질을 저해제를 이용해 무력화시키면 결과적으로 바이러스 RNA 복제를 차단하게 되어 C형 간염 바이러스의 치료 효과를 나타내게 된다. 본 연구에서는 C형 간염 바이러스의 NS5A 단백질 저해제로써 oxazolidinone 유도체와 benzimidazole 유도체, carbazole 유도체를 합성하였다. 합성된 유도체들은 HCV genotype 1b에 대해 NK/R2AN replicon을 사용하고, genotype 2a에 대해 JFH-1 HCVcc를 사용하여 RNA의 줄어든 정도를 Luciferase activity로 측정하여 바이러스 저해 효과(effective concentration 50%, EC50)를 확인하였다. 그 결과 genotype 1b에서 EC50 값이 100 pM에서 1 nM에 이르는 좋은 활성을 가진 화합물을 발견하였으며, 이러한 연구결과를 바탕으로 선도물질의 최적화 연구가 진행 중이다.
more초록/요약
Approximately 180 million people are infected with Hepatitis C Virus (HCV) and 85% of patients will develop into chronic hepatitis, which can lead to steatosis, cirrhosis, hepatocellular carcinoma and eventually death. Chronic HCV causes liver failure, leads to receive liver transplantation. The standard of care (SOC) comprised a dual-therapy regimen containing peg-interferon alpha (PEG-IFN-α) as a subcutaneous injection and ribavirin (RBV) given orally. Recently, HCV NS3 protease inhibitor was approved for use in combination with SOC. However, patients feel burdened by injection therapy. So, emerging antiviral therapies should eliminate the need for IFN use. NS5A (non-structural 5A) protein is essential to HCV genome replication and has been shown to interact with other non-structural protein to form RNA replication complex at the membrane, as a result, viral replication occurs. To use NS5A inhibitors, the protein turns to rigid form and disrupt the RNA replication couldn’t be occurred. We synthesized oxazolidinone, benzimidazole, carbazole derivatives as Hepatitis C virus inhibitors and evaluated in a HCV genotype 1b replicon (NK/R2AN) and 2a using HCVcc. Our compounds showed a potent EC50 value of 100pM to 1nM in genotype 1b. Further optimization studies are being investigated in our laboratory.
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