Suppression of histone demethylase Jmjd3 gene activation by Mithramycin A
- 발행기관 서강대학교 일반대학원
- 지도교수 주봉건
- 발행년도 2013
- 학위수여년월 2014. 2
- 학위명 석사
- 학과 및 전공 도움말 일반대학원 생명과학과
- 실제URI http://www.dcollection.net/handler/sogang/000000053422
- 본문언어 한국어
- 저작권 서강대학교 논문은 저작권 보호를 받습니다.
초록/요약 도움말
기존 연구를 통해 히스톤 탈메틸화효소 (histone demethylase)인 Jmjd3가 IL-6 유전자 발현을 직접적으로 조절함으로써 척수 손상 시 염증 반응을 활성화한다는 것이 밝혀졌다. 본 연구에서는 Jmjd3 유전자 발현을 조절하여 척수 손상 후 과도한 염증 반응 및 혈액-척수 장벽 파괴와 같은 이차 손상을 억제하는 약물을 동정하고 그 기전을 밝히고자 하였다. 연구 결과, DNA의 GC rich 부위에 결합하여 Sp1 전사인자의 기능을 저해한다고 알려진 Mithramycin A 처리가 OGD/reperfusion 손상에 의해 증가하는 Jmjd3 유전자 발현을 감소시켰고 Jmjd3 타깃 유전자인 IL-6, MMP2, MMP3의 발현도 감소시켰다. 이러한 현상은 OGD/reperfusion 손상 시 Jmjd3 유전자 프로모터에 형성되었던 Sp1과 NF-κB 전사인자 복합체가 Mithramycin A 처리에 의해 Jmjd3 유전자 프로모터에서 분리되었기 때문이었다. 흥미롭게도 OGD/reperfusion 손상에 의한 p65 NF-κB의 핵으로의 이동이 Mithramycin A 처리에 의해 억제되었으며 이는 NF-κB의 활성화에 관여하는 IκB의 인산화 감소 및 IκB 인산화 효소의 발현 감소라고 판단되었다. 이러한 결과를 통해 Mithramycin A가 척수 손상 후 발생하는 혈액-척수 장벽 파괴 및 염증 반응을 감소시켜 척수 손상을 완화시킬 수 있다는 가능성을 확인하였다.
more초록/요약 도움말
It has been previously reported that Jmjd3 histone H3K27 demethylase regulates inflammation through direct activation of IL-6 gene expression after spinal cord injury. In order to suppress secondary injury such as excessive inflammation and breakdown of the blood-spinal cord barrier following spinal cord injury, possible drugs that regulate Jmjd3 gene expression and the underlying molecular mechanism were investigated in this study. Especially, Mithramycin A which has neuroprotective and anti-cancer effect by inhibition of Sp1 a transcription factor caused suppression of OGD/reperfusion injury-induced upregulation of the Jmjd3 gene as well as Jmjd3 target genes such as IL-6, MMP2, and MMP3 gene. In fact, Mithramycin A inhibited OGD/reperfusion injury-induced recruitment of the Sp1/p65 NF-κB complex on the Jmjd3 gene promoter. Interestingly, OGD/reperfusion vii injury-induced translocalization of p65 NF-κB into the nucleus was decreased due to reduced expression of of IκB kinases in Mithramycin Atreated cells. In conclusion, these findings imply that Mithramycin A may use a therapeutic agent for spinal cord injury through reduction of inflammation and breakdown of the blood-spinal cord barrier.
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