Chemistry of F-18 Fluoromethyl Ethers using 1,2,3-Triazolium Leaving Groups
- 발행기관 서강대학교 일반대학원
- 지도교수 지대윤
- 발행년도 2014
- 학위수여년월 2014. 2
- 학위명 박사
- 학과 및 전공 도움말 일반대학원 화학과
- 실제URI http://www.dcollection.net/handler/sogang/000000053313
- 본문언어 영어
- 저작권 서강대학교 논문은 저작권 보호를 받습니다.
초록/요약 도움말
Part A. High Efficient Synthesis of F-18 Fluoromethyl Ethers: An Attractive Alternative for C-11 Methyl Groups in PET Radiopharmaceuticals Positron emission tomography (PET) is a non-invasive nuclear technology for a real-time imaging of living organisms by using molecular probes labeled with positron-emitting radioisotopes. Several radioisotopes were used for labeling of radiotracer, yet carbon-11 is one of the most popular positron-emitting radioisotopes. As carbon is main constituents of organisms, many researches use C-11 labeled radiotracers in the early stage research. There are various methods for labeling C-11 radioisotope onto the radiopharmaceutical precursors. One of the methods is a nucleophilic substitution reaction between a heteroatom at the precursor and an electrophile such as [11C]CH3I or [11C]CH3OTf. Heteroatoms, O-, N-, or S- on the precursor can react with [11C]methylation reagent to provide a C-11 radiopharmaceutical. However, the short half-time (t1/2 = 20.3 min) of C-11 restricts its utility mainly in the early stage research. In order to overcome the problem associated with C-11, fluorine-18 (t1/2 = 110 min) is developed as an alternative. The development of [18F]fluoromethyl that can replace [11C]methyl group is a long lasting unmet need. The present methods for introducing a [18F]fluoromethyl group to a radiopharmaceutical are two-step process. First, a methyl group that has two leaving groups reacted with [18F]F- anion to produce [18F]FCH2LG (LG = I or OTf), which undergo SN2 reaction with a heteroatom at the precursor to afford desired radiopharmaceutical. This two-step method results in low radiochemical yield (RCY) along with a long reaction time. In this research, a novel methyl triazolium triflate salt leaving group is attached to an oxygen atom at the precursor for the radiopharmaceutical, and introduction of [18F]fluoromethyl moiety via SN2 reaction pathway with [18F]F- anion in a single step. This method affords not only high fluorination yield also requires a short reaction time. The reported synthetic methodologies to introduce the triazolium triflate salt leaving group to a precursor required many reaction steps. However, reaction steps were reduced to two steps by using of 1-chloromethyl-1,2,3-triazole. To check the scope and limitation of newly developed methodology, various model precursors were synthesized and subjected to the fluorination condition. The triazolium triflate salt precursors showed good reactivity in the most cases that witnessed the robustness of this methodology and proved the potential to being used in the synthesis of radiopharmaceuticals such as [18F]FMT, [18F]PBR-28 and [18F]NK1.
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Part B. Regiospecific Synthesis of Thermodynamically Unfavorable 1-Chloromethyl-1H-1,2,3-triazoles: Key Compounds for the Synthesis of O-[18F]Fluoromethylated Radiopharmaceuticals [18F]Fluoromethyl radiopharmaceuticals can be synthesized from precursors having triazolium triflate salt as leaving group in high yields via nucleophilic substitution reaction. The present method to introduce triazole to an alcohol requires several synthetic steps, and the triazolium triflate salt leaving group is obtained by methylation of triazole moiety. However, when a radiotracer candidate has a sensitive functionality under previous reaction condition, this method cannot be applicable. To improve present multi-step protocol for triazolium salt, a new efficient method to prepare the precursor was developed by synthesizing 1-chloromethyl-1,2,3-trizole salts as electrophiles and coupling them with corresponding alcohols in part 1. The method for the regiospecific synthesis of 1-chloromethyl-1,2,3-triazole is not reported yet. Thus, regiospecific synthesis of 1-chloromethyl-1,2,3-triazole is an imperative task. In this part, stereospecific synthesis of 1-chloromethyl-1,2,3-triazole was achieved by using chloromethyl phenyl sulfide as starting material. The main idea for developing this method came from the thorough evaluation of the behavior of N-hydroxymethyl triazole in the previous literature. To prevent migration of hydroxymethyl functional group on the triazole, a sulfide (alkylsulfanylmethyl azide) was designed and subjected to click reaction. Displacement of N,O-acetal or N,S-thioacetal with a chlorine afforded desired 1-chloromethyl-1,2,3-triazole. Various 4-substituted triazole derivatives were obtained from the same reaction condition with different alkynes. This method not only reduces reaction steps of preparation of triazolium triflate salt precursors but also avoids the concern for the alcohol substrate’s stability issue.
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핵의학 분자영상 기법의 하나인 양전자 방출 단층촬영술은 비교적 짧은 반감기를 갖는 양전자 방출 동위원소로 표지된 분자 탐침을 이용하여 비침습적으로 생체를 실시간 영상화할 수 있는 진단 의료 기법이다. 이를 위해 다양한 방사성 핵종이 표지에 사용되고 있으며 그 중 모든 유기화합물에 존재하는 탄소의 동위원소의 하나인 탄소-11은 방사성의약품 분야의 선행연구에 사용되고 있다. 하지만 탄소-11은 짧은 반감기(반감기 = 20.3분)로 인해 실제 상용화 하기에는 많은 제한 점이 있으며 이를 보안하기 위해 플루오라이드-18 동위원소(반감기 = 110분)가 주로 임상에서 사용되고 있다. 탄소-11의 방사성의약품 전구체에 표지는 다양한 방법으로 수행 가능하다. 그러한 방법 중 전구체내에 존재하는 헤테로 원자와 [11C]CH3I 혹은 [11C]CH3OTf 간의 반응으로 탄소-11을 표지하는 방법이 있다. 즉 전구체의 O-, N-, S- 가 친핵체로 작용하여 탄소-11이 포함된 메틸화 반응 시약과 친핵성 치환반응을 함으로 [11C] 메틸이 포함된 방사성의약품을 합성할 수 있다. 하지만 앞서 언급하였듯이 탄소- 11을 포함하는 방사성의약품은 대부분 상업화가 불가능하기 때문에 이를 플루오라이드-18로 바꾸려는 노력이 계속되고 있다. 본 연구에서는 이러한 탄소-11로 표지된 [11C]메틸-방사성의약품을 대신하여 [18F]플루오로메틸 작용기가 포함된 방사성의약품 합성을 계획하였다. 헤테로 원소에 [18F]플루오로메틸기를 도입한 방사성의약품을 합성하기 위해서는 기존에는 두 단계로 표지가 이루어졌다. 우선 서로 다른 종류의 이탈기를 포함하는 메탄 화합물을 [18F]플루오라이드 음이온으로 표지한 다음 전구체내 헤테로 원소와 친핵성 치환 반응으로 [18F]플루오로메틸을 도입하는 방법이다. 하지만 이는 방사화학적 표지수율이 낮고 반응 단계가 2단계로 반감기를 갖는 동위원소 표지 반응에 사용하기에는 제한점이 있다. 본 연구에서 개발된 트라이아졸리움 염을 이탈기가 포함된 전구체는 [18F]플루오라이드 음이온과 반응하여 바로 [18F]플루오로메틸를 포함하는 방사성의약품을 합성할 수 있으며 방사화학적 표지수율 또한 기존의 방법보다 향상된 것을 확인 할 수 있었다. 트라이아졸리움 염을 이탈기로 갖는 전구체의 합성법은 비교적 긴 합성 단계가 필요하고 단계별에 따라 낮은 수율을 갖는 경우도 있지만 1-클로로메틸-1,2,3-트라이아졸을 합성하여 사용함으로 합성 단계는 1단계 혹은 2 단계로 줄이고 합성 수율은 향상시킬 수 있었다. 실제 이용 가능한 화합물에 이용하기 전 다양한 모델 화합물을 합성하여 반응의 적용 범위를 확인하였고 그 결과를 바탕으로 진단시약으로 사용 가능한 화합물에 트라이아졸리움 염을 도입함으로 다양한 결과를 얻어낼 수 있었다.
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[18F]플루오로메틸 작용기를 가진 방사성 의약품들은 트라이아졸리움 염을 이탈기로 가진 전구체로부터 친핵성 치환반응을 통해 고수율로 합성할 수 있다. 전구체의 알코올기에 트라이아졸을 도입한 다음 최종적으로 트라이아졸리움 트리플레이트염을 만드는 메틸화 반응을 통해 염 이탈기가 포함된 전구체가 합성된다. 하지만 기존의 방법은 트라이아졸 도입까지 비교적 단계가 길고 반응 조건에 민감한 작용기가 포함된 경우 합성에 제한이 있다. 따라서 트라이아졸 부분을 개별적으로 합성한 다음 방사성의약품의 알코올 그룹과 반응시킴으로 보다 간단하게 트라이아졸을 도입하는 방법을 개발하였다 (Part A). 이와 같은 합성법이 다양하게 적용되기 위해서는 1-클로로메틸-1,2,3-트라이아졸을 선택적으로 합성할 수 있어야 한다. 하지만 기존에 알려진 선택적인 합성법이 없고 따라서 1-클로로메틸-1,2,3-트라이아졸을 선택적으로 합성하는 방법에 대한 연구의 필요성을 수반되어야 한다. 상업적으로 구매한 클로로메틸 페닐 설파이드를 출발 물질로 사용하여 두 단계로 선택적으로 1-클로로메틸-1,2,3-트라이아졸을 합성하는 방법을 개발하였다. 또한 다양한 알카인 화합물을 사용하여 4-치환된 1-클로로메틸-1,2,3-트라이아졸을 대부분 좋은 수율로 합성 할 수 있었다. 본 연구의 결과인 1-클로로메틸-1,2,3-트라이아졸을 선택적 합성법은 최초로 보고되는 것이며 동시에 플루오로메틸 반응에 사용되는 트라이아졸 염 전구체를 합성하는데 유용하게 이용될 수 있다
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