Studies on Synthesis and Evaluation of Mibefradil Derivatives as T-type Calcium Channel Blockers
- 발행기관 서강대학교 일반대학원
- 지도교수 이덕형
- 발행년도 2013
- 학위수여년월 2013. 8
- 학위명 석사
- 학과 및 전공 도움말 일반대학원 화학과
- 실제URI http://www.dcollection.net/handler/sogang/000000052469
- 본문언어 한국어
- 저작권 서강대학교 논문은 저작권 보호를 받습니다.
초록/요약 도움말
T-type calcium channels have been considered as potential therapeutic targets for treatment of neuropathic pain. Mibefradil (Posicor, Roche®), a novel antagonist that selectively blocks T-type calcium channels, was approved in the United State as a therapeutic agent for hypertension and chronic angina pectoris. Although it showed excellent bioavailability as well as high inhibitory activity, it was withdrawn from the market due to its unfavorable side effect, which resulted from its interaction with the cytochrome P-450 isozymes, in particular, CYP3A4 and CYP2D6. The recent metabolic study of mibefradil revealed that one of the most important metabolic processes in microsomes is hydroxylation at the benzylic position of the tetrahydronaphthyl ring system. In order to improve the stability of mibefradil, we planned three crucial strategies to prevent its metabolic oxidation; 1) replacement of benzylic carbon with less oxidazible atoms, 2) transformation of secondary amine linker to less vulnerable functional groups, and 3) introducing diverse substituents to benzimidazole unit. During this study, we also developed an efficient synthesis of tetrahydrobenzopyran component via a Lewis acid-mediated carbonyl-ene reaction. We herein describe the entire synthetic process of mibefradil analogues and their biological evaluation as potential T-type calcium channel blockers.
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칼슘 채널은 골격, 혈관, 심장의 근육세포에서 나타나는 흥분-수축 연결 메커니즘과 중추, 말초 신경계에서의 신경전달물질 분비 조절에 있어서 중요한 역할을 한다. T-type 칼슘 채널은 중추 근육세포, 부신의 내분비선, 동방결절 같은 심장 세포에 많이 존재하며, 심장박동에도 중요한 역할을 하고 있고, 작은 전위차에도 감응한다고 알려져 있다. 따라서 이러한 T-type 칼슘 채널은 심장질환과 광범위한 정신 운동성 장애 등과 같은 뇌신경질환에 중요한 치료 타겟으로서 주목받고 있다. 미베프라딜(Mibefradil)은 T-type 칼슘 채널 저해제로서 알려진 약물이다. 이것은 1997년에 로슈사에서 Posicor라는 상품명으로 협심증 치료제로서 시판되었다. 이 약물은 T-type 칼슘 채널만을 선택적으로 저해하는데 뛰어난 효능을 보였으나 약물 대사 효소에 의한 부작용으로 인하여 시장에서 회수되었다. 우리는 미베프라딜의 대사체 연구를 바탕으로 새로운 미베프라딜 유도체들을 설계하였다. 여러 유도체들을 선택적으로 합성하여 각각의 화합물에 대한 T-type 칼슘 채널 저해 효능을 검색하고 안정성 검사를 수행한 후에 최종적으로 T-type 칼슘 채널과 관련되어 있는 뇌신경 질환의 동물 행동 모델에 in vivo 약효 검색을 수행하였다. 이 화합물들은 뇌신경에 존재하는 다양한 생리학적 현상과 T-type 칼슘 채널과의 관련성을 연구하는데 중요한 조절 물질로서 이용될 것이다.
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