synthesis of 18F-labeled compound from polymer-bind precursor and an efficient method for purification of cucurbit[7]uril by melecular fishing
폴리머가 연결된 프리커서에 18 F 표지 합성 방법과 효과적인 cucurbit[7]uril의 분리방법
- 발행기관 서강대학교 일반대학원
- 지도교수 지대윤
- 발행년도 2013
- 학위수여년월 2013. 2
- 학위명 석사
- 학과 및 전공 일반대학원 화학과
- 실제URI http://www.dcollection.net/handler/sogang/000000049736
- 본문언어 한국어
- 저작권 서강대학교 논문은 저작권 보호를 받습니다.
초록/요약
의학 분야에서 이용되는 분자영상 기법 중 하나인 양전자방출 단층 촬영(Positron Emission Tomography, PET)은 비교적 짧은 반감기를 갖는 양전자 방출 동위원소가 표지 된 분자 탐침을 이용하여 생체를 실시간 영상화할 수 있는 진단의료기법이다. 이를 위해 다양한 방사성 추적자가 연구개발 되고 있지만 많은 경우에 낮은 방사화학적 수율이 장애물로 존재한다. 본 연구의 목적은 가장 많이 사용되는 양전자 방출 동위원소인 [18]F 플루오라이드 (반감기 = 110분)를 표지하는 반응에 있어서 본 연구실에서 개발한 플루오르메틸화 반응을 이용하고 이 반응에 레진을 사용 함으로서 높은 방사화학적 수율과 간단한 반응 절차를 동시에 이루는 방법을 확립하는데 있다. 먼저 모델 화합물인 2-나프톨을 사용하여 연구의 가능성을 확인한 후 진단시약으로 확인된 목표 화합물을 연구에 적용하였다. 일반적인 전구체 합성법은 먼저 출발 물질의 1차 알코올기를 클로로메틸 에테르로 만든 후 소듐 아자이드를 이용하여 말단기를 아자이드기로 치환한다. 그 다음 말단의 아자이드기와 레진의 삼중결합기를 클릭반응을 통하여 트리아졸 고리로 연결하고 메틸 트리플레이트를 가하여 트리아졸리움 트리플레이트 염으로 전환시킨다. 연구의 주안점은 진단시약 전구체를 트리아졸리움 트리플레이트 염 고리를 통하여 레진과 연결하는 것에 있다. 합성한 레진 전구체는 플루오라이드와 친핵성 플루오르화 반응을 일으키며 목적 화합물인 메틸 플루오라이드 유도체가 된다. 플루오르화 반응은 레진을 카트리지 내에 충전한 후 플루오라이드 이온을 이온 교환을 통해 제공 하고 가열 함으로서 손쉽게 플루오르화 반응을 진행시킬 수 있다. 이 때 유기용매를 충전한 다음 가열하게 되면 목적 화합물만 유기용매와 같이 흘러 나오고 잔여 화합물은 레진에 붙어있게 되기 때문에 목적 화합물을 컬럼 크로마토그래피를 사용하지 않고 빠르게 분리 할 수 있다. 우리는 2-나프톨과 디-타이로신에 대해 연구를 진행하였고 콜드반응의 결과는 50-60%이며 핫반응의 결과는 약 58%이다. (핫반응은 방사성 동위원소를 사용하는 실험이며, 안정한 원소를 사용하는 반응은 콜드반응이라고 칭한다.)
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Among molecular imaging methods of nuclear medicine, positron emission tomography (PET) is a non-invasive real-time imaging technology of living substances by using positron-emitting radioisotopes labeled molecular probe. A number of radiotracers have been developed and being investigated. However, low radiochemical yield (RCY) impedes the development of new radiopharmaceuticals as well as automated production system for them. The goal of this research aims to find the method to create a resin-linked radiopharmaceutical precursors system for a high radiochemical yield and a short process. The hydroxyl group of precursor compound was modified to an azidomethyl substituent, via a methyl sulfide linkage that converted to a methyl chloride. The terminal azido group of the precursor was reacted to the terminal alkyne of the resin by 2,3-cycloaddition reaction to form a triazole heterocycle linkage. The triazole was converted to a highly activated 3-methyl triazolium triflate salt leaving group. Lastly we conducted fluorination reaction with fluorine source to cartridge charged resin. The fluorination process began with addition of aqueous fluoride ion to the cartridge that cause ion-exchange with triflate ion, azeotropic removal of water, and finally elution with suitable organic solvent to resin, which could achieve the fluorination and separation together. All polar impurities were trapped in the resin that might simplify the purification step. This scheme was applied to 2-fluorometoxy naphthalene and fluoromethyl tyrosine. The average chemical yield was about 50~60% in cold reaction, and radiochemical yield was 58% in hot reaction.
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The cucurbit[n]urils (CB[n], n=5~10), a family of molecular containers, is formed by the condensation reaction of glycouril and formaldehyde under an acidic condition. The illustrious structural features of the CB[n] compounds are their two symmetry-equivalent carbonyl portals and hydrophobic cavity, which give rises to the ability to host hydrophobic and cationic species by a combination of ion-dipole interaction and the hydrophobic effect. CB[n] compounds have emerged as a privileged class of receptors for molecular recognition in aqueous environment owing to their highly selective binding processes in high affinities (Ka routinely 106-1012 M-1). Accordingly, CB[n] compounds have been used in a wide range of applications, including drug delivery, supra molecular polymers, sensing ensembles, and bio-mimetic systems. Inspired by their versatile utility, our group has been studied synthesis and purification of cucurbit[7]uril (CB[7]), the most aqueous soluble and bio-compatible one. The separation of CB[7] is a challenging task since all of cucurbit[n]urils have similar structure motif and chemical property. Present purification scheme relied on exhaustive precipitation and washing processes. Here in, we report our effort to purify CB[7] from cucurbit[n]urils by first, molecular fishing with polymer-bound ligand and next, extracting it with continuous extraction method. Ferrocene, known to bind CB[7] with high binding constant (Ka ？ 1 ｘ 1012 M-1) but not with other cucurbit[n]uril, was designated as molecular bait. In short, commercially available ferrocene aldehyde was connected with an alkyl amine linker 20 via reductive amination followed by a methyl substituent to produce a tertiary amine 22. Protected primary amine at the other side of the ferrocene-linker compound was deprotected and coupled with succinic anhydride to afford ferrocene-linker-acid compound 23. Compound 24 was connected to the polystyrene resin bead via standard peptide coupling condition with bead’s terminal amine to afford desired molecular fishing system. With this fishing gear in hand, harvest and separation of CB[7] is being studied.
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Cucurbit[n]urils (CB[n], n=5~10)은 강한 산성조건에서 글라이콜 유릴과 포름알데하이드의 축합 반응으로 합성한다. 이 화합물은 카보닐기를 중심으로 대칭적인 구조를 가지며, 내부는 소수성을 띄는 원통모양으로 친수성 용매에 용해되어 이온-쌍극자 작용과 소수성 효과를 통해 양이온 및 소수성을 가진 물질과 결합하는 능력이 있다. CB[n]은 특정한 화합물을 선택적으로 인식하는 수용체로서 역할을 하며 결합 친화도도 매우 높기 때문에 약물전달, 생체친화적 폴리머 및 생체모방 시스템에서 많이 활용되고 있다. 현재 가장 많이 사용되는 CB[n]은 CB[7]이다. 하지만 순수한 CB[7]의 합성법은 아직 개발되지 않았고 현재 개발된 합성법들은 여러 CB[n]들의 혼합물을 생성한다. 물리 화학적 성질이 유사한 CB[n] 혼합물에서 순수한 CB[7]의 분리 추출이 어렵기에 순수하게 CB[7]을 분리하는 방법을 개발하는 연구를 추진하게 되었다. 기본적인 원리는 여러 CB[n] 혼합물 에서 CB[7]과 선택적인 결합을 하는 페로센을 (Ka ？ 1012 M-1) 투입하여 CB[7]만 선택적으로 분리하는 것이다. 먼저 페로센 화합물을 비드 형태의 폴리스티렌 레진에 결합하고 CB[n]가 섞여 있는 혼합물에 노출시켜 레진과 CB[7]을 선택적으로 결합시킨 후 CB[7]을 연속 추출장치를 이용하여 추출하여 순도 높은 CB[7]을 확보하는 것이 연구의 목표이다.
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