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Synthesis of New Benzoxazole Compound as a New Aβ Probe and Study on Intra and Intermolecular Nucleophilic Fluorination

초록/요약

Part 1. 새로운 알츠하이머병 진단시약으로 벤조옥사졸 화합물 합성 알츠하이머병의 진단을 위해 뇌 속의 베타 아밀로이드를 측정하는 것이 매우 중요하다고 알려져 있다. 베타 아밀로이드를 측정하기 위한 방법 중 양전자단층촬영(Positron emission tomography, PET)이 가장 효과적이다. 베타 아밀로이드 측정에 사용되는 진단시약으로 여러 헤테로고리 화합물이 개발되어 왔다. 벤조옥사졸에 대한 기존의 연구결과를 통해서 새로운 알츠하이머병의 진단화합물을 디자인 하였는데, 거기에 두가지 약물특이분자단(pharmacophore)을 도입하였다. C-2 위치에 4-N-메틸아미노 페닐기와 C-6 위치에 3-플루오로-2-하이드록실-프로폭실기를 도입하였다. 이 화합물은 베타 아밀로이드 측정에 좋은 화합물이 될 수 있으며, 다른 연구를 위해서도 유용한 선도물질이 될 수 있을 것이다. Part 2. 분자내, 분자외 친핵성 플루오로화 반응 연구 설포네이트기는 좋은 이탈기로서 알려져 있고, 1,2,3-트리아졸기는 N-2, N-3의 질소원자에 포타슘, 세슘과 같은 금속염이 배위된 착화합물을 형성한다고 알려져 있다. 1,2,3-트리아졸-금속염의 착화합물은 금속염의 용해도를 증가시켜서 금속염의 음이온의 반응성을 증가시켜줄 수 있기 때문에, 트리아졸은 상간이동촉매(Phase transfer catalyst, PTC)로도 이용된다. 트리아졸 설포네이트기를 이용한 분자내 친핵성 플루오로화 반응에 대한 연구가 기존에 이미 수행되었는데, 트리아졸과 반응이 일어나는 작용기 사이의 거리가 멀었기 때문에 반응속도가 충분히 빠르지 않다는 한계가 있었다. 이러한 문제를 해결하기 위해 새로운 이탈기의 구조를 디자인하고 합성하였다. 클릭반응을 통해 1,2,3-트리아졸 설포네이트 화합물을 합성할 수 있었고, 메틸 트리플로로메탄설포네이트와의 반응을 통해 트리아졸리움 설포네이트 화합물을 얻었다. 이 두 화합물의 반응성을 확인하기 위해서, 아세토니트릴 혹은 2-메틸-2부탄올 용매하에서 CsF, TBAF와 반응시켜보았다. 그 결과 기준 화합물인 미즐레이트, 노즐레이트 화합물을 포함 기존의 연구결과에 비해 반응속도가 빠른 것이 관찰 되었다. 결론적으로, 이 새로운 트리아졸/트리아졸리움 설포네이트 화합물은 친핵성 플루오로화 반응에서 좋은 이탈기로 사용될 수 있을 것이다.

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초록/요약

Part 1. Synthesis of New Benzoxazole Compound as a New Aβ Probe The detection of Aβ plaques is an essential tool for the diagnosis of Alzheimer’s disease (AD). In order to detect the Aβ plaques in the brain, PET imaging agent is the most effective method. Benzoxazole derivative were developed as Aβ binding agents and showed good in vivo activities. From the different research of benzoxazole we think that two pharmacophores are required to design new AD probe. First, there should be the 4-N-methyaminopehynyl group at C-2 position of benzoxazole. Second, 3-fluoro-2-hydroxypropoxy group must be at C-6 position of benzoxazole. Based on the above information, benzoxazole compound was synthesized, which contains 3-fluoro-2-hydroxypropoxy group and 4-N-methylamino-phenyl group. This candidate would be a good compound for the detection of Aβ plaques and would be useful lead compound for other chemists. Part 2. Study on Intra and Intermolecular Nucleophilic Fluorinations Sulfonate groups are known as good leaving groups and 1,2,3-triazole groups are known to form chelate complexes with metal salts such as K, Cs through N-2 and N-3 on 1,2,3-triazole group. 1,2,3-Triazole-metal salt complex increases the solubility of metal salt as well as the anion in the metal salt. Our group reported 1,2,3-triazole-tethered sulfonate compounds where the 1,2,3-triazole and reaction site are in linear mode. In order to compare the reaction rate between the linear type of 1,2,3-triazole-tethered sulfonate and it’s a bented type, new compounds were designed and synthesized. 1,2,3-triazoletethered sulfonate compound was synthesized through the click reaction. Then, 1,2,3-triazolium-tethered sulfonate compound was prepared from 1,2,3-triazole compound with MeOTf. In order to evaluate the effect of 1,2,3-triazole and 1,2,3-triazolium salt on nucleophilic fluorination, CsF and TBAF were add in acetonitrile or 2-methyl-2-butanol. Those reactions were faster than mesylate compound, nosylate compound, and previously reported compounds. In conclusion, our new triazole-/triazolium-tethered sulfonate compounds might be a good leaving group in the nucleophilic fluorinations.

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