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3-[18F]Fluoro-2-Hydroxypropyl-Substituted Isoindolone Derivatives as PET Image Agents toward Beta-Amyloid Plaques

초록/요약

알츠하이병이란 점진적으로 치매 증상을 동반하는 신경퇴행성 뇌 질환이다. 알츠하이머병은 베타-아밀로이드 침착물 및 타우 단백질의 신경섬유덩어리 형성으로 인한 뉴런과 시냅스의 손실, 신경전달물질의 결손에 의해 대뇌가 위축되어 나타난다. 알츠하이머병을 진단할 수 있는 방사성 의약품은 1) 베타-아밀로이드 침착물에 선택적으로 결합할 수 있어야 하며, 2) 효율적으로 뇌혈관장벽을 통과할 수 있어야 한다. 본 연구에서 뇌혈관장벽의 통과가 용이한 화합물을 개발하기 3-[18F]플루오로-히드록시프로필기가 도입된 이소인돌론 화합물을 합성하는 연구와 방사성 동위원소 표지연구를 수행하였다. 4-니트로아닐린을 출발물질로 하여 합성된 화합물 3 과 4-히드록-2-메틸벤조산을 출발물질로 하여 합성된 화합물 6 의 고리화 반응으로 이소인돌론 유도체 8 를 합성하였고, 3-플로오로-2-히드록시프로필기 도입을 위하여 소케탈 화합물로부터 합성된 미질레이트 7 을 화합물 8 과 반응시켰고, 추가적인 치환기 변환 반응들을 통해 전구체 화합물 13 을 합성하였다. 3-플루오로-2-히드록시프로필기가 도입된 이소인돌론 유도체 8 은 라세메이트 화합물로 우선 합성 되었고, 광학활성을 갖는 화합물들을 (R)-소케탈 또는 (S)-소케탈로 부터 각각 합성할 수 있었다. (S) 전구체 13 를 이용하여 실제적인 방사성 동위원소 플루오린-18을 표지하는 실험을 완료하였다. 차후 본 연구를 통해 합성된 화합물 [18F]15 의 베타-아밀로이드 침착물에 대한 결합친화력과 생체분포도, MicroPET 영상을 얻을 계획이며 이를 통해 화합물 [18F]15가 알츠하이머병의 체내 영상용 진단제로 적합한 화합물이 될 수 있는지를 평가할 계획이다.

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초록/요약

Alzheimer's disease is a progressive neurodegenerative disease of the brain, accompanied by dementia. The pathological features of Alzheimer's disease include beta -amyloid plaques composed of beta amyloid peptide fibrils and neurofibrillary tangles containing highly phosphorylated tau protein. The loss of neurons and synapses causes transmitter deficits that lead to cerecral atrophy. As a result, desirable properties for Diagnostic Radiopharmaceuticals of Alzheimer's disease are 1. High binding affinity beta amyloid plaques, 2. High effectively crossing the blood brain barrier. This study is focused on the synthesis of 3-[18F]Fluoro-2-hydroxy-substituted Isoindolone derivatives, which allows Diagnostic Radiopharmaceuticals to cross blood brain barrier in a high effective way. The first step is the synthesis of Isoindolone derivatives. compound 8, Isoindolone derivative is synthesized from the cyclization of compound 3 and compound 6. Compound 3 is synthesized from 4-Nitroaniline, and compound 6 is synthesized from 4-hydroxy-2-methylbenzoic acid. For the substitution of 3-Fluoro-hydroxypropy group, O-isopropylidene glycerol mesylate compound 7 is reacted with compound 8. After several steps, compound 13, which is the precursor, is synthesized. 3-Fluoro-hydroxypropyl substituted isoindolone derivative has a racemate as R form and S form, and it is synthesized by applying identical method. By using the S form of Isoindolone precursor, radiofluorination is achived and then protecting group is removed immediately to complete the reaction. In the future, through measuring the binding affinity and Biodistribution –Micro PET of the synthesized compound [18F] 15 in this study, the feasibility as a promising candidate for PET imaging agent, which effectively of crosses the blood brain barrier, needs to be evaluated further

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