새로운 아제티딘 유도체의 합성 및 삼중 재흡수 저해 활성
- 주제(키워드) triple reuptake inibitor , 우울증 , 항우울제 , 삼중 재흡수 저해제
- 발행기관 서강대학교 일반대학원
- 지도교수 이덕형, 한호규
- 발행년도 2012
- 학위수여년월 2012. 2
- 학위명 석사
- 학과 및 전공 일반대학원 화학과
- 실제URI http://www.dcollection.net/handler/sogang/000000047407
- 본문언어 한국어
- 저작권 서강대학교 논문은 저작원 보호를 받습니다.
초록/요약
하나의 약물로 신경전달물질인 세로토닌 (5-HT, serotonin), 노르에피네프린 (NE, norepinephrine)과 도파민 (DA, dopamine)의 재흡수를 동시에 억제할 수 있는 화합물 (TRI, triple reuptake inhibitor, 삼중 재흡수 저해제)을 설계, 합성 그리고 약효를 시험하였다. 알려진 세가지 신경전달물질의 재흡수를 저해제의 화학구조를 기반으로 7가지 법칙(rule of 7)을 기초로 하여 2차원적인 구조분석과 컴퓨터를 이용한 약리단 모델을 도출한 후 기존의 약물과의 3차원적 구조분석을 통하여 아제티딘 유도체를 설계하였다. 아제티딘 유도체의 합성은 두 가지 합성경로를 구상하여 시도하였고, 그 중 시작물질에 아제티딘을 포함하는 경로를 선택하여 Grignard 반응과 Mitsunobu 반응으로 체계적인 분자수정(molecular modification)을 통하여 조합 화학 방법(combinatorial chemistry technology)으로 이들 유도체의 90여종 chemical 라이브러리를 구축하였다. 합성된 화합물의 생물학적 활성은 Fluorescence-Based HTS (high throughput screening system) Uptake Assay을 통하여 측정하였다. 합성된 화합물 중 좋은 저해활성을 보이는 화합물은 KHG26792이었으며 hSET, hNET 와 hDAT에 대하여 각각 IC50 값은 6.80nM, 12.0nM, 71.9nM을 나타냈다. 이것과 유사한 구조의 KHG26793는 IC50 값은 각각 8.30nM, 3.1nM, 34.6nM을 나타났다. 저해활성이 우수한 두 화합물은 BBB (Blood-Brain Barrier) 투과 실험과 약리동력학 (Pharmacokinetics)를 실시 하였다. KHG26792는 BBB의 높은 투과율 (Cbrain/Cplasma = 0.82)을 보였고 Pharmacokinetics에서 5.7% 생체이용률(F)은 5.7%로 나타났다. KHG26793는 BBB의 더 높은 투과율(Cbrain/Cplasma = 2.7)을 보였고 Pharmacokinetics의 생체이용률(F)은 5.8%로 나타났다.
more초록/요약
Selective inhibitors of 5-HT, NE or DA reuptake (SSRIs, NRIs or DRI) and dual inhibitors (SNRI or NDRI) have been shown to be effective in the treatment of major depressive disorders (MDD). Several SSRIs and SNRIs were launched in the market but the low effectiveness and a few side effects remains to be a problem. Recent efforts towards the discovery of a single agent that would simultaneously elevate all three monoamines, a triple reuptake inhibitor (TRI), have been driven by a desire to improve the efficacy, onset of the action and adverse effect profile of SSRIs and SNRIs. Thus, new scaffold azetidine was designed through 2D structure analysis and 3D structure analysis by using Maestro modeling environment and synthesized about 90 compounds using combinatorial chemistry technology. Selected derivatives KHG26792 and KHG26793 showed oral bioavailability (>5.7%, >5.8) and brain penetration (B/P>0.82, >2.7) in rats associated with high in vitro potency and selectivity at 5-HT (6.30, 8.3nM), NET (12.0, 3.1nM), and DAT (71.9, 34.6nM) in human.
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