Development of potent and selective B-Raf Kinase Inhibitors & Total Synthesis of Putative Lucentamycin A : 1,4-Dihydropyrazole[4,3-d]imidazole phenyl derivatives & Rh-mediated Diastereoselective Cycloisomerization
- 주제(키워드) B-Raf kinase , diastereoselective cycloisomerization
- 발행기관 서강대학교 일반대학원
- 지도교수 이덕형
- 발행년도 2010
- 학위수여년월 2010. 8
- 학위명 석사
- 학과 및 전공 일반대학원 화학과
- 실제URI http://www.dcollection.net/handler/sogang/000000046069
- 본문언어 한국어
초록/요약
The synthesis of a novel series of 1,4-dihydropyrazolo[4,3- d]imidazole phenyl derivatives 1a-b, 2a-v and their antiproliferative activities against A375P and WM3629 human melanoma cell line were described. Some compounds showed competitive antiproliferative activities to sorafenib, the reference standard. Among them, pyrazoloimidazole phenyl urea compounds 2a, 2d, 2g, 2i, 2t exhibited potent activities on WM3629 cell lines (IC50 = 0.56 ~ 0.86 μM). Especially, 2t was found to be a potent and selective C-Raf inhibitor, showing a possibility as melanoma therapeutics. Lucentamycins A-D were isolated in 2007 from the Marine- Derived Actinomycete Nocardiopsis lucentensis by Fenical and co-workers. It turned out that Lucentamycin A and B possess antiproliferative activity on HCT-116 with IC50 value of 0.20 and 11 uM respectively. Interestingly, Lucentamycin C and D did not exhibit growth inhibitory activity against HCT-116, human colon cancer cell even at 150 uM concentration. Our research group has been most recently interested in identifying molecular target protein of Lucentamycin A in cancer cells. To achieve this goal we have embarked to synthesize effectively 3-methyl-4- ethylideneproline, the core structure of Lucentamycins starting from (L)-methionine. By adopting Rh-mediated diastereoselective cycloisomerization of 1,6-enyne system, we successfully developed highly efficient methodology for controlling the configuration of 2,3-substituents on pyrrolidine ring system and applied this to total synthesis of putative Lucentamycin A.
more초록/요약
4-dihydropyrazolo[4,3-d]imidazole phenyl 유도체들 1a-b, 2a-v의 새로운 시리즈 합성과 합성한 화합물들이 흑색종 세포주가 과발현된 A375P와 WM3629 에서 나타난 세포증식 억제효과를 기술했다. 몇 개의 화합물들은 참고물질인 Sorafenib보다 경쟁력있는 세포증식 효과를 나타내었다. 그들 중 pyrazolo imidazole phenyl urea 화합물 2a, 2d, 2g, 2i, 2t는 WM3629 cell line 에서 잠재력을 보였다. 특히, 2t는 C-Raf 저해제로서 잠재력과 선택성을 보여 흑색종 치료제의 가능성을 보였다. Lucentamycins A-D는 2007년 Fenical 과 co-workers에 의해 Actinomycete Nocardiop -sis lucentensis 로부터 추출해내었다. Lucentamycin A 와 B 는 HCT-116 에 대해 0.2 uM 과 11 uM 의 IC50 값을 갖고 있는 것으로 판명 되어졌다. 흥미롭게도 Lucentamycin C 와 D는 HCT-116 에 대해 심지어 150 uM 농도에서조차 증식제어를 하지 못했다. 본 그룹은 암 세포에서 Lucentamycin A의 target protein을 규명하는 데에 흥미를 가지고, 목적으로 삼았다. 이 목적을 달성하기 위해 (L)-methionine으로부터 시작하여 핵심 중간체인 3-methyl-4-ethylidene proline을 효과적으로 합성했다. 1,6-enyne system의 Rh-mediated diastereo selectivecycloisomerization을 이용해 우리는 pyrrolidine ring system 의 2, 3-치환체의 configuration을 성공적으로 조절하는 효과적인 methodology를 발견하였고, putative Lucentamycin A를 합성하였다.
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