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Identification of Polymorphisms in DNMT1 and CYP2E1 and Genetic Association Analysis among Chronic HBV Patients

  • 천지용 (생명과학과 유전자다형학전공)

초록/요약

B형 간염 바이러스 (HBV) 감염은 전 세계적으로 건강을 위협하는 존재로서, 만성간염 (CH), 간경변 (LC), 간암 (HCC)과 같은 여러 간질환의 위험을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 우리는 DNMT1과 CYP2E1의 다형성이 HBV 감염 환자들에서의 HBV clearance와 HCC 진행에 영향을 주는지 연구하였다. DNA 메틸전이효소1 (DNMT1)은 DNA 메틸화에 중요 효소로서, 이 DNA 메틸화는 자주 promoter region 근처의 CpG island에서 일어나고 특정 유전자의 전사에 영향을 미친다. Cytochrome P450 2E1 (CYP2E1)은 cytochrome P450 super-family 중 하나이자, 발암물질로 분류된 알코올과 같은, 작은 분자량을 가지는 많은 물질들을 대사처리 하는 중요 효소이다. 이 연구에서, 우리는 HBV 자연치료와 HCC 발생 위험도에 대한 두 유전자의 영향력을 알아보기 위해서, 한국인 집단에서 DNMT1와 CYP2E1의 유전적 다형성을 조사하였다. DNMT1에서는 27개의 단일염기변이 (SNP)를, CYP2E1에서는 19개의 SNP를 찾아냈다. 이들의 대립 유전자 빈도, haplotype-tagging status 그리고 LD들을 고려해서, DNMT1에서는 7개의, CYP2E1에서는 5개의 일반적인 다형성 지역을 larger-scale 환자집단 (n=1,100)에서 골랐다. 2개의 인트론 다형성인 DNMT1 +34542G>C와 DNMT1 +38565G>T에 대한 통계분석은 각각, co-dominant model (OR=1.30, Pcorr=0.03)과 codominant/recessive model (OR=1.34–1.74, Pcorr=0.01-0.03)에서 HBV clearance와 연관성이 있음을 보여줬다. CYP2E1 다형성과 haplotypes에 대한 통계분석은 HBV 감염의 자연치료, HCC 발병, 그리고 onset age of HCC에서 연관성이 없음을 보여주었다 (P>0.05). 이 연구를 포함한 이전 연구는 CYP2E1 다형성이 CYP2E1 활동력과 HCC 위험성에 대한 연관에 대해서 모순된 결과를 보인다. 이러한 결과들은 2개의 intron 다형성인 DNMT1 +34542G>C와 DNMT1 +38565G>T이 HBV 자연치료와 연관된다는 것을 제시한다. 그리고 과거 연구들의 모순된 결과들의 비교는 CYP2E1 다형성이 에탄올에 의한 CYP2E1 활동력 증가와 연관이 있지만, HCC 위험과 직접적 연관은 없다고 제시한다. 이 연구에서 밝혀낸 DNMT1와 CYP2E1 다형성/haplotype 정보는 앞으로의 DNMT1와 CYP2E1연구에 유익한 정보를 제공할 것이다.

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초록/요약

The infection of hepatitis virus B (HBV) is an important health problem, which is known to increase the risk of liver diseases, including chronic hepatitis (CH), liver cirrhosis (LC) and the development of hepatocellular carcinoma (HCC). We have examined the hypothesis that polymorphisms within the DNMT1 and CYP2E1 can affect the clearance and progression of HCC among HBV-infected patients. DNA methyltransferase 1 (DNMT1) is the key enzyme responsible for DNA methylation, which often occurs in CpG islands located near the regulatory regions of genes and affects transcription of specific genes. Cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) is a member of the cytochrome P450 superfamily, and it is a key enzyme responsible for the metabolic activation of many small-molecular-weight compounds such as alcohol, which is classified as a human carcinogen. In this study, we examined the possible association of DNMT1 and CYP2E1 polymorphisms with HBV clearance and the risk of HCC in Korean population. We identified 27 single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the DNMT1 and 19 single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the CYP2E1. Considering their allele frequencies, haplotype-tagging status and LDs for genotyping in larger-scale subjects (n=1,100), seven common polymorphic sites were selected in the DNMT1 and five common polymorphic sites were selected in the CYP2E1. Statistical analysis demonstrated that two intron polymorphisms of DNMT1 +34542G>C and +38565G>T, showed significant association with HBV clearance in a co-dominant model (OR=1.30, Pcorr=0.03) and co-dominant/recessive model (OR=1.34–1.74, Pcorr=0.01-0.03), respectively. Statistical analysis demonstrated that CYP2E1 polymorphisms and haplotypes show no significant association with HBV clearance, HCC occurrence and onset age of HCC (P>0.05). Including this study, previous studies have shown contradictory findings on CYP2E1 polymorphisms associations with CYP2E1 activities and HCC risk. These results suggest that two intron polymorphisms of DNMT1, +34542G>C and +38565G>T, might affect HBV clearance, and comparing the contrasting results of previous researches suggest that CYP2E1 polymorphism is associated with CYP2E1 activity induced by ethanol, but is not directly associated with HCC risk. DNMT1 and CYP2E1 variation/haplotype information identified in this study will provide valuable information for future studies of DNMT1 and CYP2E1.

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