Part Ⅰ A Study on the Development of C2-Symmetric Chiral Ligands bearing Imidazolidinone Backbone for Asymmetric Catalysis, Part Ⅱ A Study on the Lead Discovery and Optimization of T-type Calcium Ch : 비대칭 촉매반응을 위한 이미다졸리디논 고리를 포함하는 C2-대칭성 키랄 리간드 개발에 관한 연구, T-타입 칼슘 채널 저해제의 선도물질 발굴과 최적화에 관한 연구
- 발행기관 서강대학교 대학원
- 지도교수 강재효
- 발행년도 2007
- 학위수여년월 200702
- 학위명 박사
- 학과 및 전공 화학
- 식별자(기타) 000000103593
- 본문언어 영어
초록/요약
Part I A Study on the Development of C2-Symmetric Chiral Ligands bearing Imidazolidinone Backbone for Asymmetric Catalysis In this study, C2-symmetric 1,4-bisphosphine chiral ligands bearing imidazolidinone backbone based on gauche interaction concept to restrict the conformational flexibility of seven-membered metal chelate ring. This 1,4-bisphosphine chiral ligands were easily synthesized from L-tartaric acid as a starting material. In Rh-catalyzed asymmetric hydrogenation of various types of olefin compounds, they exhibited excellent catalytic activity to give optically active products. Also, The hydrogen-bonded host/guest complexes formed between a chiral bisphosphine (H-BDPMI, 1a) and various achiral hosts (23) were utilized as new chiral ligands for Rh-catalyzed asymmetric hydrogenation of an enamide, in which the enantioselectivity was positively affected by the achiral host up to 6.1% ee. The advantages of this approach are simple optimization using easily synthesized achiral or meso ligands and minimization of the complicated steps for the synthesis of enantiopure ligands. Part II A Study on the Lead Discovery and Optimization of T-type Calcium Channel Blockers Voltage-dependent calcium channels are the primary routes for translating electrical signals into biochemical events underlying key processes such as enzyme activity, neurotransmitter release, neuronal excitability, neurite outgrowth and gene transcription. Calcium channels have been subdivided into two major classes: high-voltage activated (HVA) and low-voltage activated (LVA or T-type) calcium channels. T-type calcium channels are now attracting much attention as novel theraprutic targets such as hypertension, epilepsy and neuropathic pain. A series of compounds were designed as T-type calcium channel blocker containing 6 or 5 pharmacophore features from structure based virtual screening. To optimize the suggested structure, over 130 derivatives were synthesized and their inhibitory activities on T-type calcium channel were assayed using in vitro screening system with a1G and a1H clones. Among the library with 5 pharmacophore features, alkaneamide derivatives were showed better effect than Mibefradil.
more초록/요약
Part I 비대칭 촉매반응을 위한 이미다졸리디논 고리를 포함하는 C2-대칭성 키랄 리간드 개발에 관한 연구 Gauche interaction 개념을 이용하여 7각 금속배위고리의 conformational flexibility를 감소시킨 C2-대칭성 1,4-비스포스핀 키랄 리간드를 L-tartaric acid를 출발 물질로하여 비교적 쉽게 합성하였다. 이러한 리간드들을 로듐촉매 존재하에서 다양한 형태의 올레핀 화합물의 비대칭 수소화 반응에 이용한 결과 탁월한 입체 선택성을 나타내었다. 또한 새로운 키랄 리간드로서 키랄 비스포스핀 (H-BDPMI, 1a)과 비키랄 호스트 (23) 사이의 수소화 결합된 호스트/게스트 착물을 형성하여 로듐촉매 존재하에서 enamide의 비대칭 수소화반응에 이용해 본 결과 호스트에 의해 입체선택성이 6.1% 증가되는 것을 본 실험을 통하여 확인하였다. 이와같은 접근은 비교적 쉽게 합성된 비키랄 혹은 메조 리간드들을 이용한 촉매의 최적화를 용이하게 할 뿐만 아니라 입체적으로 순수한 리간드를 합성하기위한 어려움을 최소화 할 수 있을 것으로 기대된다. Part II T-타입 칼슘 채널 저해제의 선도물질 발굴과 최적화에 관한 연구 전압의존성 칼슘채널은 효소 활동, 신경전달물질 분비, 뉴런의 흥분성, 신경돌기의 성장 및 유전자 전사등과 같이 생화학적 작용에 전기적 신호를 전달하는 중요한 경로이다. 이러한 칼슘채널은 크게 2가지로 고전압의존 (HVA)과 저전압의존 (LVA or T-type)으로 분류된다. 특히, T-타입 칼슘채널은 현재 고혈압, 간질 그리고 신경성 통증을 치료할 수 있는 새로운 표적으로 주목받고 있다. 이를 위해 구조기반 가상검색 기술을 이용하여 6개 혹은 5개의 약리단을 가지는 T-타입 칼슘채널 저해제를 설계하였다. 제안된 구조를 최적화하기 위해 130여개의 유도체들을 합성하여 a1G 와 a1H 클론을 포함하는 in vitro 검색 시스템을 통해 T-타입 칼슘채널에 대한 억제 활동에 대해 조사하였다. 그 결과, 5개의 약리단을 가지는 몇 개의 알칸아미드 유도체들이 Mibefradil보다 효과적인 결과를 나타내었다.
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